Terapia celular-génica de esclerosis múltiple en un modelo murino

Resumen

La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune, degenerativa y crónica que afecta al SNC (Sistema Nervioso Central) Se han desarrollado una serie de moléculas con actividad terapéutica en diferentes modelos animales, basadas en su actividad anti-inflamatoria y/o inmunoreguladora. Entre ellas destaca el péptido intestinal vasoactivo (VIP), con el que varios grupos han demostrado no sólo su capacidad para frenar el desarrollo de la enfermedad (prevención), sino también de producir regresión de la misma, en algunos casos, además de ser neuroprotector. Sin embargo VIP es un péptido muy inestable y para ejercer la acción terapéutica ha de ser administrado diariamente. Lo que nos llevó a pensar en la terapia génica (TG) como herramienta más eficaz para utilizar dicho tratamiento. Para ello, utilizamos un vector lentiviral derivado del VIH expresando el cDNA de vip, al que llamamos LentiVIP. El tratamiento de ratones con artritis (en un modelo inducido por la administración de colágeno, CIA) mediante TG utilizando LentiVIP, mostró regresión de la enfermedad lo que nos llevó a analizar la posibilidad de su aplicación en un modelo de esclerosis múltiple (encefalomielitis experimental autoinmune, EAE). Además, las células madre mesenquimales (MSCs), tienen propiedades inmunomoduladoras y migratorias al SNC dañado, lo que las hacen tener capacidad terapéutica en modelos murinos de Esclerosis Múltiple, a nivel preventivo o de poco daño en el SNC. Por ello nuestra estrategia consiste en al combinación de ambos agentes terapéuticos (VIP Y MSCs), mediante transducción de dichas células con el vector lentiviral expresando VIP (Terapia celular génica) en un modelo de EM murino crónico, con el objetivo no solo de que se potencien ambos agentes, sino que las MSC migren al SNC dañado llevando el vector par que éste se exprese allí. Las conclusiones obtenidad de este trabajo fueron: 1. Una única inyección intraperitoneal de vectores LentiVIP en el pico de la enfermedad en modelo crónico de EAE, no es suficiente para tener un efecto terapéutico, posiblemente por no llegar al SNC inflamado. 2. Las MSCs transducidas con LentiVIP, MSC/LentiVIP, son capaces de expresar y secretar VIP estable sin verse afectadas sus capacidades inmunomoduladoras y de diferenciación. 3. La administración intraperitoneal de MSC/LentiVIP en el pico de enfermedad en modelo crónico de EAE, no sólo evita la progresión de la enfermedad, sino que recupera la movilidad de las patas traseras de los animales tratados, efecto que se corrobora con una menor cantidad de respuesta Th1 autorreactiva en los ganglios linfáticos. 4. La administración intraperitoneal de MSC/LentiVIP en el pico de enfermedad en modelo crónico de EAE, reduce la inflamación, aumenta la expresión de factores neurotróficos y reduce la degeneración neuronal en el SNC inflamado.