Implicación de la proteasa adamts1 y sus sustratos en angiogénesis y cáncer

Resumen

Investigaciones recientes están demostrando que el microentorno extracelular es muy dinámico, ya que tiene que modificarse en respuesta a estímulos durante procesos como inflamación, angiogénesis y desarrollo. Las proteasas extracelulares son responsables de importantes modificaciones post-traduccionales de proteínas para permitir la reestructuración del entorno que facilite la migración celular y que module la activación de proteínas señalizadoras. Nuestro interés se centra en el estudio de la metaloproteasa ADAMTS1 (a disintegrin and metalloproteinase with thrompospondin repeats 1) que es el primer miembro de la familia de metaloproteasas ADAMTSs. Se ha descrito para ADAMTS1 una importante función inhibidora de angiogénesis aunque su contribución en cáncer sigue resultando controvertida. Partiendo de la hipótesis de que el conocimiento de los sustratos de esta proteasa nos ayudará a comprender mejor su función en cáncer y angiogénesis, se realizaron diferentes aproximaciones proteómicas para la determinación de nuevos sustratos de la proteasa. De manera muy relevante se encontraron los nidógenos como sustratos de ADAMTS1. Los nidógenos forman parte de la membrana basal por lo que tienen una estrecha relación con la vasculatura. Nuestro interés se ha centrado en la determinación del efecto proteolítico in vivo de ADAMTS1 sobre los nidógenos y su impacto en su correcta localización en la membrana basal vascular para determinar su posible implicación en el efecto antiangiogénico de ADAMTS1. Nuestros resultados corroboran la actividad antiangiogénica de ADAMTS1. La expresión elevada de la proteasa viene acompañada de modificaciones de la morfología de los vasos sanguíneos y una disminución en la densidad vascular en un modelo de xenógrafo, sugiriendo anomalías en la funcionalidad de estos vasos. Además, la sobreexpresión de la proteasa en este modelo inhibe drásticamente la formación de tumores y en muestras de cáncer de mama se observa una disminución en la expresión de ADAMTS1 en comparación con tejido sano. Estos datos evidencian una potencial función protectora de ADAMTS1 frente al desarrollo tumoral. En el análisis detallado de la vasculatura tumoral, así como de tejidos sanos de modelos murinos con distintos niveles de ADAMTS1, se observa una alteración en la localización de nidógenos en la membrana basal vascular, de manera inversa a la presencia de la proteasa. Además, nuestros datos sugieren que tanto la expresión de ADAMTS1 como la proteolisis de nidógenos parecen dos eventos esenciales para regular la angiogénesis. En la búsqueda de nuevos sustratos de la proteasa ADAMTS1 se ha identificado el IGFBP2, un miembro de la familia de las proteínas de unión al factor de crecimiento parecido a insulina. Nuestros estudios muestran que la proteolísis del IGFBP2 ocurre de manera relevante en glioma. Mientras que el análisis de datos de expresión génica de gliomas corrobora a IGFBP2 como un factor de mal pronóstico, también obtuvimos una relación directa con la expresión de ADAMTS1. Mediante diversos ensayos se demuestra que ADAMTS1 puede ejercer una inducción de la actividad de IGFII, posiblemente debido a la proteolisis de IGFBP2. En este contexto, es importante resaltar los hallazgos de fenómenos de mimetismo vascular en gliomas, junto a nuestras evidencias que resaltan la contribución de ADAMTS1 en estos eventos. Nuestros resultados evidencian que ADAMTS1, en función de la disponibilidad de un sustrato concreto, puede realizar una función diferente. Por tanto, resulta determinante el estudio detallado de la interacción sustrato-proteasa para elucidar la función de esta proteasa en cáncer.