Producción y polimorfismos de las citoquinas il-10, il-6, tnf-alfa, ifn-gamma y tgf-beta en pacientes con hepatitis crónica c genotipo 1 y su relación con la il-28b y la respuesta al tratamiento antiviral

Resumen

1. Título Producción y polimorfismos de las citoquinas IL-10, IL-6, TNF alfa , IFN gamma y TGF beta en pacientes con hepatitis crónica C genotipo 1 y su relación con la IL-28B y la respuesta al tratamiento antiviral 2. Introducción La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es una de las causas principales de enfermedad hepática crónica, con aproximadamente 170 millones de personas infectadas por todo el mundo. Tanto los factores virales como los factores del hospedador pueden alterar su historia natural y la respuesta terapéutica. El único tratamiento eficaz es el interferón-¿ (IFN-¿) en combinación con ribavirina (RBV) pero la tasa de respuesta virológica sostenida (RVS) en los pacientes tratados alcanza solo el 54%. La respuesta depende fundamentalmente del genotipo y la carga viral (CV), sin embargo, hay pacientes con el mismo genotipo y una CV parecida que presentan un tipo de respuesta diferente. Esto demuestra que existen otros factores al menos tan importantes como los anteriores. La posibilidad de que parámetros genéticos e inmunológicos puedan predecir la respuesta al tratamiento antiviral ha despertado un gran interés. Entre ellos, se sabe que las citoquinas juegan un papel muy importante. Una producción inadecuada de sus niveles puede contribuir a la persistencia viral o afectar la respuesta al tratamiento. Además, ciertas mutaciones de los genes que codifican determinadas citoquinas están asociadas con una mayor o menor producción de las mismas. Así, en este trabajo se estudia la producción y los polimorfismos de 5 citoquinas (IL-10, IL-6, TNF alfa, IFN gamma y TGF beta) en pacientes con hepatitis crónica C (HCC) genotipo 1 tratados y su relación con la respuesta al tratamiento antiviral. Estas citoquinas y sus polimorfismos han sido ya relacionadas con el control y aclaramiento del VHC durante la infección aguda, pero son escasos los trabajos y muy controvertidos, que relacionan estos polimorfismos con la respuesta al tratamiento en la HCC. 3. Justificación En el presente estudio, tratamos de obtener nuevos datos a cerca de la producción de IL-10, IL-6, TNF alfa, IFN gamma y TGF beta y sus polimorfismos, que nos permitan conocer qué tipo de pacientes responderán mejor al tratamiento con IFNpeg/RBV y su relación con el polimorfismo de la IL-28B, considerada en recientes estudios como el factor predictivo de respuesta al tratamiento antiviral más importante, que posibilite en un futuro, esperamos no muy lejano, plantear nuevas estrategias terapeúticas en beneficio de nuestros pacientes. 4. Hipótesis Nuestra hipótesis se basa en que tanto una producción inadecuada de ciertas citoquinas como una asociación positiva o negativa de sus niveles con determinados polimorfismos de la IL-28B y con la RVS, pueden afectar a la respuesta al tratamiento antiviral en pacientes con HCC genotipo 1 que no han sido tratados previamente. 5. Objetivos 1- Analizar la relación entre la producción de las citoquinas IL-10, IL-6, TNF alfa , IFN gamma y TGF beta y el tratamiento antiviral, valorando su producción antes de comenzar el tratamiento (basal), a los 3 meses (semana 12) y seis meses después de finalizar el mismo (semana 72). Analizar su relación con el polimorfismo de la IL28-B. 2- Estudiar si los factores predictivos de respuesta al tratamiento antiviral ya conocidos, tanto del hospedador como virológicos, se relacionan con la RVS en nuestro medio. 3- Valorar si determinados polimorfismos en los genes que codifican dichas citoquinas pueden estar asociados a una mayor o menor producción de éstas, y relacionarlo con la respuesta al tratamiento antiviral. 6. Métodos Estudio de cohorte retrospectivo basado en 138 pacientes de raza blanca, españoles, con HCC genotipo 1, tratados con IFNpeg/RBV, diagnosticados en el Hospital Universitario San Cecilio, de los que disponíamos de muestras de suero y sangre total congeladas a -80º C. 1) Muestra basal: estudio virológico e inmunológico (determinación citoquinas/polimorfismos). 2) Muestras semana 12: estudio inmunológico (citoquinas). 3) Muestras semana 72: estudio inmunológico (citoquinas). Se ha realizado un análisis estadístico consistente en estadística descriptiva y análisis bivariante (Chi2, t de Student y ANOVA). 7. Resultados ¿ La edad, la GGT, la IL-28B y la concentración de IL-6 y de TNF-¿ basal, son factores independientes de respuesta al tratamiento antiviral. ¿ Debido al efecto del tratamiento antiviral a la semana-12 se produce un aumento de la concentración de IL-10 y una disminución de IL-6 mayor en los pacientes con no-RVS. ¿ Debido al efecto del tratamiento antiviral a la semana-72 se produce un descenso en la concentración de IL-10 en pacientes que alcanzan RVS y la concentración de TNF alfa es menor en aquellos pacientes que alcanzan RVS. ¿El descenso de la IL-10 a la semana-72 se asocia a RVS independientemente del polimorfimo CC de la IL-28B. ¿Para el resto de estudios realizados no se han obtenido resultados estadísticamente o clínicamente significativos. Por tanto, como conclusión final, destacar que la IL-10, la IL-6 y el TNF-¿ se asocian a la respuesta virológica al tratamiento antiviral como consecuencia de una estimulación del sistema inmune lo que sugiere que, los perfiles de algunas citoquinas, podrían formar parte de las herramientas para predecir el resultado del tratamiento antiviral y podrían ser futuras dianas terapeúticas.