Tratamiento neoadyuvante en cáncer de rectocomparación de esquemas de radioquimioterapia

Resumen

- Introducción: El cáncer de recto es unos de los tumores más frecuentes de los países industrializados, con una prevalencia de hasta 40 casos/100.000 habitantes. El tipo histológico más frecuente es el adenocarcinoma (98%) seguido del linfoma (1.3%), tumores carcinoides (estromales gastrointestinales (<1%) y tumores carcinoides (0.1%). En el pronóstico del cáncer rectal influyen numerosos factores como la extensión local del tumor, la afectación ganglionar, y la presencia de metástasis a distancia. El estadiaje local del tumor se puede realizar con endoscopia transrectal, RM pélvica, TC abdominopélvico. El estadiaje prequirúrgico identifica aquellos pacientes susceptibles únicamente de tratamiento quirúrgico (T1) mediante excisión transanal o microcirugía trasnanal endoscópica, de aquellos que requieren un tratamiento más agresivo (T2-T4). Para el analizar tratamiento oncológico del cáncer de recto localmente avanzado se han realizado ensayos clínicos dirigidos principalmente a dirimir dos cuestiones: si la QT-RT preoperatoria es superior a la RT preoperatoria sola, y si la QT-RT es mejor administrarla antes o después de la cirugía. En la actualidad, para un manejo óptimo del cáncer de recto es necesario un equipo multidisciplinar que integre gastroenterólogos, radiólogos, patólogos, cirujanos, oncólogos radioterápicos y oncólogos médicos. La cirugía continúa siendo el pilar básico en el que se sustenta la curación, si bien en estadios II y III es necesario asociar radioterapia y quimioterapia con el objetivo de aumentar el control local y la supervivencia. El cáncer rectal es un excelente modelo en el que evaluar múltiples objetivos como supervivencia global, respuestas patológicas, toxicidad, mantenimiento de función anorrectal, vesical y sexual. Finalmente, esta patología representa un cambio de paradigma en el sentido del desplazamiento del tratamiento complementario desde la adyuvancia a la neoadyuvancia. - Tratamiento neoadyuvante con radioquimioterapia: El tratamiento preoperatorio ofrece, en teoría, algunas ventajas sobre el postoperatorio: 1) puede eliminar precozmente las micrometástasis que puedan existir; 2) el lecho vascular del tumor está intacto, lo que mejora la eficacia de la RT debido a la buena oxigenación; 3) el paciente está en buenas condiciones físicas, lo que permite administrar el tratamiento a dosis plenas y mejorar su rendimiento; 4) disminuye la toxicidad de la RT; 5) disminuye la posibilidad de siembra tumoral durante el acto quirúrgico; 6) la administración simultánea de QT-RT aumenta la eficacia, por lo que al obtenerse un reducción tumoral se favorece la resecabilidad; 7) aumenta la proporción de pacientes en los que se puede realizar cirugía conservadora del esfínter anal, y 8) la anatomía intacta de la zona a tratar ofrece un modelo ¿in vivo¿ idóneo para la evaluación de la eficacia del tratamiento. Los ensayos clínicos realizados con RT-QT neoadyuvante se han dirigido principalmente a dirimir dos cuestiones: si la RT-QT preoperatoria es superior a la RT preoperatoria, y si la RT-QT es mejor administrarla antes o después de la cirugía. Respecto a la primera cuestión, el estudio de la EORTC 22921 aleatorizó a 1011 pacientes en un diseño factorial a recibir RT preoperatoria (45 Gy en 5 semanas) o RT-QT (5-FU-LV) preoperatoria. Aproximadamente en el 40% de los pacientes se realizó una ETM. Los pacientes del primer brazo alcanzaron una mayor tasa de RCp (13,7 vs 5,3%) Además, se observó que los tumores eran más pequeños, y con un estadio patológico y ganglionar menos avanzado. No se observaron diferencias en la SG a los 5 años ni en la tasa de conservación del esfínter. Estos resultados contrastan con los del estudio del Grupo Polaco, que comparó RT preoperatoria administrada en ciclo corto (25 Gy en una semana) con RT convencional (50,4 Gy) + 5-FU-LV. El tratamiento con RT-QT produjo una mayor tasa de RCp (15 vs 1%) y una menor proporción de pacientes con márgenes radiales positivos (4 vs 13%). Sin embargo, no se observaron diferencias en el número de pacientes en los que se realizó cirugía conservadora de esfínteres (62 vs 58%), en la tasa de recidivas locales a los 4 años (15,5 vs 10%), en la SLE a los 4 años (55,6 vs 58,4%) ni en la SG a 4 años (66 vs 67%). Así pues, considerados globalmente, estos resultados sugieren que la RT-QT neoadyuvante aumenta las probabilidades de lograr una RCp y mejorar el control local, aunque no está claro que aumente el número de cirugías conservadoras de esfínter ni la SG. Actualmente se considera que el tiempo óptimo para la realización de la cirugía oscila entre las 4-6 semanas posteriores a la finalización de la RT, ya que permite obtener la máxima tasa terapéutica con la menor tasas de complicaciones. Hasta la fecha sólo hay dos estudios que comparan la administración de RT-QT neoadyuvante con la administración de RT-QT adyuvante. El NSABP R-03 comparó la administración de RT-5-FU-LV antes o después de la cirugía. En ambos casos se completó el tratamiento con 4 ciclos de 5-FU-LV. El reclutamiento fue más lento de lo esperado, con lo que se cerró tras incluir a 267 pacientes. El tratamiento neoadyuvante logró un 10% de RCp. Sin embargo, no se observaron diferencias en la SLE a 3 años (70 vs 65%), ni en la SG (85 vs 78%). En lo referente a la cirugía conservadora de esfínter, se realizó con más frecuencia en el primer brazo (50 vs 31%). En un análisis posterior, se comunicó que los pacientes que alcanzaron RCp, tenían una SG a 3 años del 100%, mientras que si la respuesta era parcial, la SG era del 95%, y si se trataba de una enfermedad estable, del 83%. El German Rectal Cancer Group (CAO/ARO/AIO 94) aleatorizó a 823 pacientes con estadio T3-T4 o ganglios positivos a recibir RT (50,4 Gy en 28 días) + 5-FU en infusión continua (semanas 1 y 5 de RT). En todos los pacientes se realizó una ETM y, además, se administraron 4 ciclos adicionales de QT adyuvante con 5-FU en infusión continua. Tras una mediana de seguimiento de 46 meses, el tratamiento neoadyuvante se asoció a una tasa menor de recidivas locales (6 vs 13%). Sin embargo, no hubo diferencias ni en la SLE a 5 años ni en la SG. Entre los 194 pacientes con tumores distales en los que inicialmente se pensó que era necesario realizar AAP, se pudo realizar cirugía conservadora de esfínter con mayor frecuencia en el brazo de neoadyuvancia (39 vs 19%). Nuevamente la respuesta alcanzada con la neoadyuvancia tuvo implicaciones pronósticas, de manera que entre los que alcanzaron RCp (10%) ninguno sufrió recidiva local, la SLE fue del 86%, y sólo el 10% presentaron afectación ganglionar; entre los que tuvieron respuesta intermedia (66%), se observó un 4% de recidivas locales, la SLE fue del 75%, y el 32% tuvieron ganglios positivos. Finalmente, cuando la respuesta fue pobre (22%), se detectaron un 6% de recidivas locales, una SLE del 63%, y el 42% presentaron afectación ganglionar. Por lo que se refiere a la toxicidad del tratamiento, fue menor en el brazo neoadyuvante, tanto aguda como crónica. Cabe destacar que la tasa de estenosis crónica de la anastomosis fue menor con la neoadyuvancia. En resumen, la RT-QT neoadyuvante, logra una importante tasa de respuestas locales, produce un 10-20% de RCp, lo que se asocia a un aumento de la SLE, reduce la recidivas locales, se asocia a menor toxicidad que la RT-QT posoperatoria, y permite realizar una cirugía conservadora de esfínter en una mayor proporción de casos. Por ello, los pacientes con CR en estadio II-III debería recibir preferentemente tratamiento neoadyuvante con RT-QT seguido de cirugía con ETM y de cuatro a seis ciclos de QT adyuvante. Actualmente se está investigando la posibilidad de mejorar estos resultados mediante la administración de esquemas basados en las combinaciones de fluoropirimidinas con oxaliplatino o irinotecan. Los resultados de diversos ensayos en fase II son prometedores, con tasas de RCp del 14-28% y respuestas objetivas del 41-88%, pero estos datos son preliminares, por lo que hay que ser cautelosos y esperar a ensayos fase III con resultados definitivos. - Hipótesis: El tratamiento neoadyuvante basado en radioterapia asociada a quimioterapia con capecitabina oral en cáncer de recto localmente avanzado, no es inferior a los esquemas basados en raltitrexed ni al tratamiento estándar actual con radioterapia preoperatoria asociada a 5-FU i.v. - Objetivos: Los objetivos principales son: evaluar la tasa de respuestas patológicas, tanto parciales como completas, y determinar los niveles de infraestadificación tras el tratamiento preoperatorio con radioterapia asociada a capecitabina oral o a raltitrexed, así como analizar las tasas de SLE y SG en ambos brazos de tratamiento. Como objetivos secundarios se encuentran: analizar la supervivencia específica, valorar la toxicidad de los tratamientos, determinar el porcentaje de cirugía conservadora de esfínter en función de la terapia neoadyuvante, constatar la influencia del estadio TNM clínico inicial en la SLE y SG, evaluar de forma indirecta el impacto de los programas preoperatorios y comparar los resultados obtenidos en nuestro centro. - Justificación clínica y aporte en el campo científico: Basándonos en resultados de múltiples ensayos fase II y en conclusiones preliminares de ensayos fase III recientes, parece que la capecitabina oral es más activa que el bolo de 5-FU en términos de respuesta tumoral y obtiene resultados similares en cuanto a SLE y SG, disminuyendo las toxicidades aguda y crónica. También existen numerosos ensayos fase II que valoran el tratamiento preoperatorio con raltitrexed y radioterapia, pero en la literatura, no hay ensayos concluyentes que comparen los resultados obtenidos con capecitabina oral asociada a radioterapia neoadyuvante y el tratamiento basado en raltitrexed. - Material y método: Se han revisado las historias clínicas de 108 pacientes tratados en la Unidad Clínica de Oncología del Hospital Clínico San Cecilio entre los años 2000 y 2009, los cuales han recibido tratamiento neoadyuvante con radioterapia y quimioterapia, tanto con capecitabina como con raltitrexed, seguido de cirugía, comparando el estadio clínico prequirúrgico y el estadio anatomopatológico postquirúrgico, con su correspondiente grado de regresión . Los datos de los pacientes se ha recogido en fichas estándar predeterminadas, en las que constan los aspectos más representativos del diagnóstico, tratamiento, estadio, histología, recidivas y supervivencia. Dado que este registro es retrospectivo en su seguimiento y se ha desarrollado exclusivamente a partir de los datos recogidos en la historia clínica, no es necesario el consentimiento informado de los pacientes al quedar garantizada en todo momento la confidencialidad de la información. Al recoger los datos se ha seguido lo establecido en la ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre de ¿Protección de datos de Carácter Personal¿. - Análisis estadístico: La supervivencia global (SG) se medirá como el intervalo de tiempo en meses transcurrido desde la fecha de diagnóstico hasta la fecha de éxitus por cualquier causa o último seguimiento. La supervivencia específica por CR (SECR) se medirá como el intervalo de tiempo transcurrido desde la fecha de diagnóstico hasta la fecha de éxitus por CR o último seguimiento. Los pacientes que hayan fallecido por otras causas serán considerados como censurados. La supervivencia libre de enfermedad (SLE) se medirá como el intervalo de tiempo transcurrido desde la fecha de diagnóstico hasta la fecha de recaída o último seguimiento. Los pacientes que hayan fallecido antes de experimentar una recaída serán censurados en la fecha de muerte. Dichos parámetros (SG, SECR, SLE) se estimarán usando el método de Kaplan-Meier. La significación estadística de la diferencia entre los tiempos de supervivencia se determinará con el Test de log-rank en el análisis univariante. El análisis multivariante será realizado mediante la evaluación de los riesgos proporcionales de Cox. Un resultado se considerará estadísticamente significativo cuando P <0.05. El intervalo de confianza (IC) que usaremos será del 95%. Para verificar dichos datos nos ayudaremos del programa estadístico SPSS V.17 para Windows. - Técnica de radioterapia: Todos los pacientes han sido tratados en un Acelerador Lineal de Electrones Siemens Mevatron KVS, instalado en la Unidad de Radioterapia en 1993. La técnica de tratamiento radioterápico ha sido común para todos los casos: 1.- TAC de simulación: Paciente situado en decúbito prono, utilizando sistemas de inmovilización para evitar las rotaciones en planos laterales (Belly-board y reposador de pies), con los brazos por encima de la cabeza. Se realiza colocación de sistema de coordenadas de alineación mediante láseres antero-posteriores y laterales. El estudio se realiza con contraste rectal y vesical introducido por sondaje. Los cortes de TAC se realizan cada 0.5 cm desde L2 hasta 5 cm por debajo de esfínter anal. 2.- Dosis de RT:¿ Ciclo largo: 45-50,4 Gy a 1,8 Gy/fracción. 3.- Volúmenes irradiados: ¿ Mesorrecto: tejido adiposo con estructuras neurales y linfo-vasculares encapsulado por la fascia mesorrectal. ¿ Área pélvica posterior: espacio presacro, plexo hipogástrico inferior. ¿ Área pélvica lateral y zona lateral más allá de la fascia mesorrectal. ¿ Área pélvica inferior: triángulo anal del periné, esfínter anal, espacio perianal, y fosa isquiorrectal. (si afectación dentro de los 6 cms del margen anal e intención de preservar esfínter; invasión del esfínter anal). ¿ Área pélvica anterior: órganos pélvicos anteriores al mesorrecto (si afectación) ¿ Nódulos linfáticos: - Mesorrectales y los que rodean arteria rectal superior. - Superiores que rodean la arteria mesentérica inferior. - Laterales: nódulos arteria rectal media, medio rectales, obturadores (si tumor a < 10 cm. del margen anal) e iliacos internos. - Iliacos externos (si afectación órganos pélvicos anteriores) - Inguinales (si afectación tercio inferior vagina, extensión mayor en esfínter anal interno y externo) 4.- Determinación de volúmenes: ¿ GTV: a. GTV-1: tumor + adenopatías b. GTV-2: tumor y mesorrecto. ¿ CTV: a. CTV-1: incluye áreas de enfermedad macroscópica (GTV) y localizaciones de enfermedad subclínica (tejido blando mesorrectal, anastomosis o cicatriz perianal en caso de RT postoperatoria, pared pélvica- espacio que va desde espacio presacro hasta promontorio sacro- y cadenas de drenaje de recto). Si el tumor afecta esfínter, ano, o infiltra estructuras pélvicas se irradian también las cadenas ilíacas externas. Para cubrir bien el mesorrecto se da un margen de 2 cm en sentido craneal y caudal a la enfermedad macroscópica y para cubrir bien los linfáticos es suficiente seguir el trayecto de los grandes vasos con un margen de 7 mm. CTV1: GTV-1 + mesorrecto + áreas ganglionares + grasa perrirectal. b. CTV-2: recto y mesorrecto a nivel de la enfermedad macroscópica con margen de seguridad de 2-3 cm en sentido craneocaudal en caso de radioterapia preoperatoria. ¿ PTV: Volumen generado a partir del CTV para asegurar que la dosis prescrita se administra realmente a ese volumen. Tiene en cuenta: movimientos fisiológicos y variaciones en tamaño, localización, forma de órganos y tejidos que están contenidos o adyacentes al CTV. Esto corresponde al Margen Interno (IM). En los estudios publicados (Nuyttens) se concluye que en tumores de recto superior todos los bordes del CTV son estables ya que están determinados por el hueso, músculo y grandes vasos, mientras que en la pelvis inferior, próximo a vejiga es donde más variaciones hay en el desplazamiento anterior del CTV (desviación estándar de 1 cm). El PTV se obtiene expandiendo el CTV 1 cm de manera uniforme en todos los niveles pélvicos excepto en aquellos en que coincidan con la vejiga en donde se aumentará el margen a 2 cm. Podemos definir 2 PTV: a. PTV-1: se genera a partir del CTV-1 + 1 cm. De margen y recibe habitualmente una dosis de 45 Gy a un fraccionamiento de 180 cGy x 5. b. PTV-2: a partir del CTV-2 se administra una dosis de 5.4 Gy 5.- Órganos de riesgo: ¿ Intestino delgado: Siguiendo las tablas de Emami, se recomienda que no más de 150 cc reciban una dosis mayor a 40 Gy (V40 < 150 cc), aunque debido a la heterogeneidad de este órganos, dichos valores son aproximados. ¿ Vejiga: Se delimita en toda su circunferencia, con volumen máximo (V50 < 50 Gy). ¿ Cabezas femorales: Se delimita la cabeza femoral y el cuello anatómico del fémur hasta el trocánter menor (V10 < 50 Gy). - Esquema de administración de quimioterapia: Como ya se ha comentado anteriormente, la quimioterapia se ha administrado en dos modalidades diferentes: a. Capecitabina: administrada por vía oral, en dosis de 825 mg/m2, dos veces al día durante los siete días de la semana, desde el primer al último día de tratamiento con radioterapia. La separación entre las tomas es de un mínimo de 12 horas, durante los 30 minutos siguientes a la terminación de una ingesta, y si es posible, aproximadamente 2 horas antes de la radioterapia. b. Raltitrexed: administrado por vía i.v., en dosis de 3 mg/m2 cada 18 días. Cada vial conteniene 2 mg de Raltitrexed, y debe ser reconstituido con 4 ml de agua estéril para preparar la infusión, con la finalidad de proporcionar una solución de 0,5 mg/ml de Raltitrexed. La dosis apropiada de la solución se prepara diluyendo en 50-250 ml de cloruro sódico al 0,9% o de glucosa al 5% (dextrosa) y se administra por infusión intravenosa corta durante un período de 15 minutos. - Conclusiones: 1. En pacientes diagnosticados de tumores rectales localmente avanzados, T3-4/N0 ó Tx/N1-2, el tratamiento preoperatorio con radioterapia y quimioterapia es efectivo en términos de supervivencia global y libre de enfermedad, con unos porcentajes estimados a 5 años de 65.1 % y 73.5 % respectivamente. Al comparar los dos fármacos administrados de forma neoadyuvante en nuestra serie se observa que las tasas de supervivencia global y libre de enfermedad estimadas a 2 años son del 90% y 84.4 %, respectivamente, en pacientes tratados con raltitrexed, mientras que en aquellos que han recibido tratamiento con capecitabina dichos porcentajes se sitúan en 82.5 % y 75.8%, respectivamente. El porcentaje de supervivencia global a los 4 años desciende en todos los pacientes (76.3 % en el grupo de raltitrexed y 77.4 % en grupo de capecitabina), así como la tasa de supervivencia libre de enfermedad (77.6 % en grupo de raltitrexed y 66.2 % en grupo de capecitabina). En ningún caso se alcanza la significación estadística (SLE p=0.38 / SG p=0.65). 2. La toxicidad del tratamiento preoperatorio ha sido aceptable en términos generales, con un 10.2 % de pacientes que han manifestado eventos de grado 3 y un 1.9 % que han alcanzado el grado 4. Entre los pacientes que han recibido tratamiento con raltitrexed, se ha evidenciado una mayor tasa de toxicidades grado 3 que en el grupo de pacientes tratados con capecitabina (17 vs. 7.3 %), así como un mayor número eventos tóxicos que han alcanzado grado 4 (7.3 vs. 0%). 3. El tratamiento neoadyuvante ha conseguido disminuir el estadio tumoral inicial en el 53.7 % de los pacientes. En los casos en los que se ha administrado tratamiento con raltitrexed se han evidenciado 31 casos de infraestadificación, lo que equivale al 52.5 % dentro de dicho grupo. Al analizar los pacientes que han recibido capecitabina se constata un porcentaje de infraestadificación del 53.1 %. En total se han observado 6 casos de respuesta completa patológica, 5 pertenecientes al grupo de raltitrexed y 1 al grupo de capecitabina. 4. El grado de regresión de Dworak se ha establecido como una variable de gran impacto en la supervivencia. En total, el 21.4 % de los pacientes en toda la serie presentan enfermedad residual mínima o ausencia total de la misma, porcentaje que se sitúa en el 25.9 % en el grupo de raltitrexed y en el 15.9 % entre los pacientes tratados con capecitabina. La estimación de supervivencia libre de enfermedad y específica por cáncer a 5 años es del 100 % en los casos de respuesta completa patológica, independientemente de que hayan recibido tratamiento con raltitrexed o con capecitabina. En el caso de la supervivencia global, dicho porcentaje desciende hasta el 83.3 % al analizar el global de la serie y se sitúa en el 80 % en el grupo de tratamiento con raltitrexed, manteniendo a su vez una tasa del 100 % entre los pacientes que han recibido capecitabina. La significación estadística se ha alcanzado al analizar el global de la serie (SLE p<0.001 / SG p<0.001), así como en el grupo de tratamiento con raltitrexed (SLE p<0.0001 / SG p<0.01), pero no entre los pacientes que han recibido capecitabina (SLE p=0.76 / SG p=0.57). A pesar de ello, los pacientes que tras el tratamiento neoadyuvante manifiestan una respuesta pobre desde el punto de vista de la regresión tumoral (G-1), presentan unas tasas de supervivencia libre estimadas a 2 y 4 años mayores en los casos tratados con capecitabina respecto a los tratados con raltitrexed (70 - 46.7 % vs. 40 - 35 %), al igual que sucede con la supervivencia específica por cáncer de recto a 2 y 4 años (76.4 -70 % vs 60 - 40%.). En cuanto a la supervivencia global a 2 y 4 años en dichos pacientes, las diferencias entre ambos grupos son menores, con 90 % y 40%, respectivamente, en los pacientes tratados con raltitrexed, y 80 % y 70 % en el grupo de tratamiento con capecitabina. En consecuencia, parece que el objetivo de la consecución de RCp tras el esquema neoadyuvante es de vital importancia debido a su impacto en la curación del paciente. 5. En cuanto a la cirugía, el 68.5 % de pacientes han sido sometidos a cirugía conservadora de esfínter tras el tratamiento neoadyuvante. Analizando el grupo de pacientes que han recibido tratamiento con raltitrexed, en el 69.5 % de casos pudo evitarse la amputación abdomino-perineal, así como en el 67.3 % en el grupo de tratamiento con capecitabina, sin que se hayan alcanzado diferencias estadísticamente significativas (p=0.897). 6. Al analizar el estadio patológico tras el tratamiento neoadyuvante vemos que los porcentajes de afectación ganglionar son similares en ambos grupos de tratamiento, situándose en el 18.5 % entre los pacientes tratados con raltitrexed y en el 17.6 % en el grupo de capecitabina. Las tasas de supervivencia libre de enfermedad, global y específica por cáncer estimadas a 5 años son, respectivamente, 69.7 % - 79.6 % - 86.4 % en los casos de pN0, 49 % - 66.1 % - 71.3 % en pacientes pN1, y 54.5 % - 51.1 % - 51.1 % en los pacientes que presentan pN2, alcanzando la significación estadística (SLE p<0.03 / SG p<0.005 / SEC p<0.003). Lo mismo sucede con la afectación transmural analizada en la pieza quirúrgica tras el tratamiento neoadyuvante, en la cual se evidencian diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia, tanto libre de enfermedad como global y específica por cáncer, a favor de los pacientes que presentan tumores con menor infiltración local. 7. Se ha observado una tendencia a manifestar mayor supervivencia a 5 años a favor del sexo femenino, independientemente de la modalidad de tratamiento neoadyuvante, tanto libre de enfermedad (75 % vs. 61.1 %) como global (85.1 % vs 68.6 %) y específica por cáncer (86 vs. 75.5 %), sin alcanzar la significación estadística (SLE p=0.09 / SG p=0.2 / SEC p=0.15). 8. Los pacientes que en el momento del diagnóstico presentan niveles significativamente elevados de CEA tienen menores porcentajes de supervivencia estimada a 5 años, tanto libre de enfermedad (74.3 vs. 48.3 %, p<0.007) como global (81.7 % vs. 61.4 %, p=0.051) y específica por cáncer (88 vs. 79.6 %, p<0.009).