Estimulación ovárica para ciclos de fecundación in vitro con dosis mínimas de gonadotropinas y antagonistas de la gnrh frente a tratamiento habitual con altas dosis de gonadotropinas y agonistas de la gnrh

Resumen

En la actualidad, el protocolo de estimulación ovárica para FIV-ICSI que más se emplea es el protocolo largo con agonistas de la GnRH combinado con altas dosis de FSH exógena. Este tipo de protocolo requiere administración diaria de la medicación durante semanas, múltiples visitas de seguimiento, además de suponer un coste económico considerable para la pareja y para el sistema sanitario. La complejidad del tratamiento y el gasto económico influyen negativamente en el estrés de la pareja, favoreciendo los errores y el abandono del tratamiento, lo que perjudica a la tasa de gestación. Se han descrito efectos indeseados asociados al tratamiento. En algunos casos dependientes de la dosis de gonadotropinas administradas, tales como anomalías en el ovocito/embrión, alteración de la receptividad endometrial y en el proceso de implantación de los embriones. Así mismo, existe el riesgo potencial de desarrollar SHO. Además, hay controversia sobre los efectos de estos tratamientos sobre la salud a largo plazo, como por ejemplo desarrollo de cáncer ginecológico. La realización de una revisión bibliográfica sobre este tema, muestra que el empleo de protocolos de estimulación ovárica mínima podría mejorar los parámetros anteriormente nombrados, sin afectar sensiblemente la tasa de embarazo. En nuestro centro, el Hospital Universitario Virgen de las Nieves de Granada, se realizan un elevado número de tratamientos de estimulación ovárica para FIV-ICSI (701 ciclos iniciados en 2010), con el coste de medicación, personal y material que conlleva. La implantación de un protocolo de estimulación ovárica utilizando dosis mínimas de gonadotropinas y durante menos días que el convencional, manteniendo similar tasa de gestación, supondría una reducción del coste económico de cada ciclo, además de una posible disminución de los efectos secundarios, tales como el SHO. Con este trabajo de investigación se pretende contrastar si en nuestro medio es aplicable el protocolo de estimulación ovárica mínima con gonadotropinas y antagonistas de la GnRH para ciclos de FIV-ICSI, con resultados similares a los que obtenemos con el empleo del protocolo convencional con gonadotropinas y agonistas de la GnRH. Para ello se realizó un ensayo clínico controlado y aleatorizado, en el que se compararon las variables de estimulación, los parámetros de laboratorio, los resultados clínicos, las complicaciones de los ciclos de estimulación ovárica y el coste de medicación, entre un grupo de 81 pacientes que siguieron tratamiento de estimulación suave frente a 85 que siguieron un protocolo de estimulación convencional. En este estudio, los resultados muestran que el protocolo de estimulación suave permite reducir la dosis total de gonadotropinas administradas, los días de estimulación y los niveles de estradiol el día de la administración de la hCG, sin afectar significativamente a las tasas de gestación, lo que coincide con los resultados de estudios similares (Fernández-Shaw et al., 2009; Heijnen et al., 2007; Hohmann et al., 2003). La media del número de ovocitos obtenidos por punción fue inferior en el grupo de estimulación suave al igual que en los estudios de Heijnen et al. (2007) y Hohmann et al. (2003), pero no de ovocitos en metafase II, ovocitos inyectados y fecundados, que fue similar en ambos grupos. En el estudio de Fernández-Shaw et al. (2009) se obtienen en ambos grupos similar número de ovocitos y en el estudio de Verberg et al. (2009) hubo una reducción del 35% en el número de ovocitos obtenidos con el protocolo de estimulación suave (6 ovocitos de media) comparado con el protocolo convencional (con una media de 9). En este estudio no se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas en cuanto al número de embriones de buena calidad según la clasificación vigente de ASEBIR (Ardoy et al., 2008), como sí demuestran otros estudios como el de Baart et al. (2007), en el que se concluye que la menor interferencia farmacológica con la fisiología del ovario dará lugar a ovocitos de mejor calidad genética y a mayor número de embriones euploides. Tampoco en este trabajo hubo diferencias entre el número de embriones transferidos y congelados en ambos grupos, resultados similares al estudio de Out el al. (1999). Por el contrario, Fernández-Shaw et al. (2009) obtienen menor número de embriones transferidos en el grupo de menor dosis, aunque las tasas de gestación son similares en ambos grupos y Heijnen et al. (2007) también obtienen menor número de embriones. No hubo diferencias estadísticamente significativas en ninguno de los resultados clínicos analizados, tales como tasa de gestación por ciclo, por punción y por transferencia, tasa de partos, tasa de abortos y tasa de partos gemelares. La tasa de gestación en el grupo de estimulación suave fue de 28,4% por ciclo, 33,3% por punción y 35,9% por transferencia, frente a una tasa de gestación en el grupo de estimulación convencional de 35,3% por ciclo, 38,5% por punción, y 40,5% por transferencia. La tasa de partos en el grupo de estimulación suave fue de 21% por ciclo, 24,6% por punción y 26,6% por transferencia, frente a una tasa de partos en el grupo de estimulación convencional de 25,9% por ciclo, 28,2% por punción, y 29,7% por transferencia. Una de las preocupaciones del empleo de protocolos de estimulación mínima es la alta tasa de cancelación de ciclo, debidas a desarrollo mono o bi-folicular (sobre el 15-20%), que constituye un factor importante que limita la efectividad de dicho protocolo de tratamiento. En este estudio no hubo diferencias estadísticamente significativas en la tasa de cancelación de ciclo en ambos grupos, siendo del 14,8% en el grupo de estimulación suave frente a un 8,2% en el grupo de estimulación convencional, lo que coincide con los resultados del estudio de Fernández-Shaw et al. (2009). Hubo una tendencia, aunque no significativa, a mayor tasa de cancelación por alta respuesta en el grupo de estimulación convencional. La tasa de incidencia de SHO fue 2,9% en el grupo de estimulación suave y 8,6% en el grupo de estimulación convencional (diferencias estadísticamente no significativas). En general existe una tendencia a menor riesgo de hiperestimulación a favor del grupo de estimulación suave. Hay evidencia de un menor coste del gasto sanitario con el uso de protocolos de estimulación ovárica suave, que además requieren menos visitas clínicas, y menor interrupción de la vida laboral de la mujer (Dixon et al., 2008; Polinder et al., 2008). En nuestro estudio el coste de medicación empleada fue inferior en el grupo de estimulación suave frente al grupo de estimulación convencional (683,8 € vs 1.054,1 €). No obstante, sería necesario realizar estudios coste-beneficio y coste-efectividad para los datos de este trabajo, que nos permitiesen afirmar un menor coste derivado de la aplicación del tratamiento de estimulación suave, contemplando además de los costes de la medicación, el número de visitas médicas, los gastos de laboratorio, las ecografías realizadas, el coste de procedimientos como la recuperación ovocitaria y la transferencia embrionaria, los gastos hospitalarios y administrativos, los costes de las complicaciones del tratamiento, los gastos de desplazamiento y las pérdidas económicas debidas a la ausencia laboral debida al tratamiento (Collins et al., 2000). Concluimos que actualmente no hay protocolos para estimulación ovárica mínima que permitan individualizar la dosis de FSH basándose en las características de la paciente (Olivennes et al., 2009). Existe la necesidad de desarrollar protocolos de actuación que permitan individualizar las dosis de FSH (Verberg et al., 2007), creando protocolos de estimulación suave más individualizados, basados en las características de las pacientes tales como la edad, el IMC y la reserva ovárica. Así mismo, sería necesario estudiar la efectividad del protocolo de estimulación suave en pacientes de edad reproductiva más avanzada, ya que cada vez más se incrementa el número de estas pacientes que demanda tratamientos de reproducción asistida. En la actualidad los estudios de estimulación suave no incluyen pacientes mayores de 38 años. Es necesario el desarrollo paralelo de las TRA de laboratorio, especialmente en el desarrollo embrionario, el proceso de selección del embrión a transferir y los procesos de criopreservación, que permitan incrementar la tasa de gestación por ciclo y embrión transferido. En resumen, podemos afirmar que el uso generalizado de protocolos de estimulación suave puede abaratar el coste, lo que mejoraría el acceso de la población a los programas de FIV y la mayor aceptación del tratamiento por parte de las pacientes, permitiría reducir las tasas de complicaciones y mejorar los resultados perinatales. Por todos estos motivos, sería beneficioso volver a considerar cual es la definición de tratamiento de FIV ¿exitoso¿, lo que probablemente representaría mejor los intereses de las pacientes, los médicos y la sociedad.