Efectos de la hiperprolactinemia sobre los niveles de arnm de las isoenzimas tipo 1 y tipo 2 de la 5 alfa-reductasa en ratas

Resumen

Es bien conocido que existe una asociación entre las situaciones de estrés y los niveles de los neuroesteroides 3¿, 5¿-reducidos. Numerosos autores han encontrado modificaciones en los niveles de neuroesteroides 3¿, 5¿-reducidos en plasma y cerebro de roedores bajo diferentes situaciones de estrés diferenciando entre los efectos de las situaciones de estrés agudo y crónico. Nuestros propios trabajos, realizados en sujetos humanos, han demostrado que una situación de estrés agudo como podría considerarse la intoxicación etílica aguda, aumenta los niveles plasmáticos de allopregnenolona, neuroesteroide 3¿, 5¿-reducido, en jóvenes adolescentes tanto machos como hembras. Los neuroesteroides 3¿, 5¿-reducidos están también implicados en la diferenciación sexual del cerebro y de la conducta maternal. Estudios previos realizados por nuestro grupo de investigación han demostrado que el neurotransmisor GABA, vía del receptor GABAA participa en el desarrollo de las diferencias de género en cerebro de rata. Así, la administración durante el periodo postnatal de diferenciación sexual del SNC (PO-Pl6) de diazepan (DZ) (agonista del receptor GABAA) a ratas macho y picrotoxina (PTX) (antagonista del receptor GABAA) a ratas hembra, lograron cuando los animales alcanzaron su estado adulto, una inversión en la diferenciación sexual del Bulbo Olfatorio Accesorio (BOA) y en la conducta maternal inducida de la rata, es decir la rata macho presentaba comportamiento maternal y la rata hembra carecía de él. Este hecho se consiguió sin que los niveles plasmáticos de los esteroides gonadales testosterona (T), Estradiol (E2) y Progesterona sufrieran alteraciones significativas ni en el macho y ni en la hembra. Es decir, los sexos neural y conductual resultaron invertidos por los tratamientos, pero ese efecto no era debido a una alteración de la función gonadal. La prolactina (PRL) regula la producción y composición de la leche en la glándula mamaria y también regula el comportamiento maternal , función específica de la hembra. Además de estas funciones, la PRL es una hormona que juega un papel en la respuesta del individuo al estrés. Es probable que la PRL cerebral atenúe la excesiva secreción inducida por el estrés de la ACTH y de la corticoesterona en la sangre, promocionando adaptaciones significativas en la respuesta emocional y neuroendocrina al estrés. Los neuroesteroides 3¿,5¿-reducidos se sintetizan en el cerebro y también en otras glándulas endocrinas tales como la corteza suprarrenal, ovarios y testículos, a partir de progesterona y corticosterona, necesitando para su biosíntesis los enzimas 5¿-reductasa y 3¿-oxidoreductasa, siendo la primera la enzima limitante de la reacción. La enzima 5¿-reductasa se expresa como dos isoenzimas 5¿-reductasa tipo1 (5¿-R1) y 5¿-reductasa tipo2 (5¿-R2), aunque recientemente se ha encontrado un nuevo isoenzima de la 5¿-reductasa, la 5¿-R tipo 3, cuyo papel no es aún conocido. Nuestros trabajos previos han demostrado que las isoenzimas tipo 1 y tipo 2 de la 5¿-reductasa se encuentran en la corteza prefrontal de rata; que los niveles de ARNm de ambas isoenzimas se regulan por las hormonas androgénicas testosterona y dihidrotestosterona de manera diferente en el macho y en la hembra lo que indica su dimorfismo sexual; y que una situación de estrés agudo incrementa los niveles de ARNm de ambas isoenzimas de la 5¿-R en corteza prefrontal de rata macho. Por todo ello, nos parece sumamente importante estudiar la relación PRL/neuroesteroides 3¿,5¿-reducidos, ya que los efectos de PRL, tanto en situaciones de estrés como en la inducción del comportamiento maternal, podrían ejercerse, al menos en parte, a través de los neuroesteroides 3¿,5¿-reducidos. La enzima 5¿-R, juega un papel fundamental en la próstata. De hecho, el principal andrógeno en la glándula prostática es la 5¿ dihidrotestosterona, producida por reducción en posición 5-alfa de la testosterona mediante la enzima 5¿-Reductasa. La glándula prostática expresa la isoenzima tipo1 y la isoenzima tipo 2, como previamente demostramos nuestro grupo de investigación, así como otros investigadores. Según nuestra hipótesis, ambas isoenzimas 5¿-R podrían contribuir al incremento de DHT en próstata. DHT podría actuar de manera tanto paracrina como autocrina en la próstata, estimulando su diferenciación y crecimiento . En las células epiteliales, la isoenzima tipo1 podría sintetizar DHT, que actuará de manera autocrina para estimular su diferenciación. Alternativamente DHT podría actuar de manera paracrina para estabilizar o estimular la división del epitelio luminal adyacente dependiente de andrógenos. Desde hace tiempo se sabe que la PRL promueve el crecimiento y proliferación de las células prostáticas. Además se conocía que la hiperprolactinemia estaba asociada con el incremento del peso de la próstata . Todo esto unido a las evidencias de receptores D2 en próstata de rata, nos llevó a establecer la hipótesis que la PRL podría ejercer una acción directa en la glándula prostática y que este efecto podría ejercerse a través de las isoenzimas de la 5¿-R, promoviendo un aumento del ARNm de los mismos en dicha glándula.