Caracterización de la apoptosis inducida por inhibidores de las adn metiltransferasas en células t leucémicas

Resumen

La epigenética estudia los cambios heredables que afectan a la expresión de los genes pero que no van acompañados por cambios en la secuencia de nucleótidos del ADN. Las alteraciones epigenéticas están vinculadas con estadios tempranos del desarrollo y progresión del tumor; así, se cree que preceden a la transformación neoplásica. La metilación del ADN es una de las principales alteraciones epigenéticas relacionada con estos fenómenos. Este proceso lo llevan a cabo las ADN metiltransferasas, el mal funcionamiento de estos enzimas va a dar lugar a enfermedades como el cáncer, por lo que se piensa que el sentido clínico de la epigenética del cáncer sería la prevención, ya que las alteraciones epigenéticas pueden ser utilizadas como futuros biomarcadores de riesgo que nos indican la probabilidad de padecer cáncer y neoplasias de manera temprana. Estudios recientes han demostrado que, al contrario de lo que ocurre con los cambios genéticos, las alteraciones epigenéticas pueden ser revertidas mediante el uso de agentes farmacológicos que inhiben a las enzimas implicadas en dichas alteraciones, como son las DNMTs. Los inhibidores de DNMTs constituyen un nuevo grupo de fármacos que están resultando ser muy efectivos en la inhibición de la proliferación y supervivencia de células tumorales. En este trabajo hemos estudiado el efecto de inhibidores de metilación del ADN en el modelo de leucemias de células T. Para ello hemos utilizado inhibidores de las DNMTs que son análogos de nucleósidos, como el decitabine y zebularine. Los estudios realizados con este tipo de drogas se han centrado principalmente en su acción desmetilante sobre genes supresores de tumores, acción que permite la reactivación de la expresión y función de dichos genes ayudando a la eliminación de las células tumorales. En este estudio hemos visto que estas drogas epigenéticas tienen la capacidad de inducir apoptosis, activando la ruta mitocondrial, de forma selectiva en linfocitos T tumorales, no induciendo toxicidad en linfocitos T normales. Igualmente se ha comprobado que estos inhibidores tienen la capacidad de inducir daño al ADN en este tipo de células tumorales. Con el fin de conocer si los efectos de los inhibidores puede ser mejorado, y así abrir nuevas estrategias de terapias combinadas con menos efectos secundarios para los pacientes con esta enfermedad, hemos combinado con distintas drogas como los HDACi, un inhibidor de la ruta PI3K e inhibidores de las MAPK enzimas relacionados con el crecimiento, proliferación celular y que está sobre-expresada en muchos tumores, disminuyendo así la apoptosis celular.