Seguimiento a largo plazo de pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática tras infusión intracoronaria de células de médula ósea

Resumen

Las enfermedades cardiovasculares, y dentro de ellas la insuficiencia cardíaca (IC), son unas de las causas más frecuentes de morbimortalidad en el primer mundo. La principal causa de IC sigue siendo la cardiopatía isquémica, aunque el origen idiopático supone un número no despreciable de casos. A pesar de disponer de un tratamiento médico junto con otras medidas no farmacológicas que han conseguido un incremento de la supervivencia a corto-medio plazo, no en todos los casos se consigue, terminando algunos casos muy seleccionados en trasplante cardíaco, con las implicaciones que éste supone en cuanto a calidad de vida, enfermedades asociadas y un pronóstico incierto. Por todo esto parece razonable buscar alternativas terapéuticas a una enfermedad que hoy por hoy está desbancando a la cardiopatía isquémica como causa principal de trasplante cardíaco y esta es la miocardiopatía dilatada (MD) idiopática. Con ello nos referimos a la terapia regenerativa con células madre, que tras llevar dos décadas empleándose en casos de cardiopatía isquémica (1-4), se ha empezado a utilizar también en casos de origen idiopático, con resultados alentadores. Se ha relacionado con incrementos significativos de la función ventricular y reducción de volúmenes ventriculares así como mejoría de la clase funcional, entre otros efectos beneficiosos, sin apenas haberse descrito eventos adversos relacionados con dicha terapia (5-7). Con este trabajo pretendemos comprobar la aplicabilidad de la terapia regenerativa con células madre a largo plazo en casos de MD idiopática en nuestro medio así como conocer aquellos factores predictores de una buena respuesta tardía a la misma, un tema que ha sido poco estudiado hasta el momento (8). Contenido de la investigación La infusión de células madre en miocardiopatía idiopática ha demostrado a corto plazo mejoría de la fracción de eyección ventricular izquierda. Nuestro objetivo es analizar resultados a largo plazo, así como factores clínicos, angiográficos, ecocardiográficos y biológicos de buen resultado. Material y Métodos: Se incluyeron 27 pacientes de ambos sexos con edades comprendidas entre 18 y 80 años diagnosticados de MD idiopática en el Servicio de Cardiología del Hospital Reina Sofía de Córdoba, y tratados de forma óptima durante al menos 6 meses, que cumplieran una serie de criterios de inclusión y no presentaran ninguno de los criterios de exclusión incluidos en el protocolo del ensayo. La evaluación inicial ( basal y a 6 meses) fue realizada mediante: valoración clínica, analítica, mediante pruebas funcionales y valoración angiográfica , y desde ahí, siguieron la revisiones estipuladas en el hospital anualmente o con menos frecuencia, según el caso. Tras casi 5 años de seguimiento, los sujetos fueron reclamados para una valoración tardía de su situación clínica (grado funcional de la NYHA), análisis del péptido natriurético (BNP) así como una nueva valoración ecocardiográfica. A su vez se registraron eventos mayores (ingreso por insuficiencia cardíaca, implante de terapia de resincronización cardíaca, trasplante cardíaco y muerte) ocurridos desde la infusión de progenitores. Resultados iniciales: No se registraron eventos adversos durante los primeros 12 meses (sólo un enfermo reingresó por descompensación de su IC). En cuanto a la evolución de la clase funcional (NYHA), en clase II se encontraban 17 pacientes de los 27 totales, mientras que al año lo estaban sólo 10 pacientes. En clase III basal se encontraban 9 enfermos mientras que al año sólo lo estaban dos. El único enfermo que se incluyó en clase IV pasó, tras los 3 primeros meses, a clase I de la NYHA. A su vez se produjo una reducción significativa del valor del BNP a lo largo del seguimiento inicial (basal de 403±417 pg/ml, a los 12 meses 122±190 pg/ml). Mediante la prueba de esfuerzo con consumo de oxígeno se determinó la capacidad de ejercicio mejoró en la mayor parte de los pacientes y la captación de oxígeno máxima teórica y el tiempo de ejercicio también. Mediante la valoración ecocardiográfica se objetivó una reducción del grado de insuficiencia mitral en un porcentaje no despreciable junto con una disminución de los volúmenes ventriculares e incremento de la FE significativos en la mayoría de ellos . Los sujetos que mostraron mejora a los 6 meses de la infusión de células madre (la ganancia media de la FE medida por angiografía fue de 14±7%) se les denominó “respondedores”, frente a los sujetos 6 restantes (22%) que no mostraron respuesta a la dicha terapia (con una ganancia media de la FE de -5±3%) y se les denominó “no respondedores”. Resultados a largo plazo: De los 27 pacientes que componen la serie, 15 no presentaron eventos mayores (se les catalogó como grupo I) y 12 sí los presentaron (grupo II); ello supone que los 21 “respondedores” iniciales (a los 6 meses) desde la infusión de los progenitores hematopoyéticos, 14 pertenecen al grupo I, mientras que de los 6 “no respondedores” iniciales, 5 pertenecen al grupo II. Todos los pacientes del grupo I presentaban al seguimiento grado funcional de la NYHA I o II frente a la mayoría de los del grupo II que estaban en grado funcional II-III de la NYHA (valor medio de 1.6±0.6 en el grupo I vs a un valor de 2.3±0.9 en el grupo II; con p<0.01). La última determinación media de BNP fue 156±450 pg/mL (69±58 pg/mL en grupo I vs 280±750 pg/mL en grupo II; p<0.03). La FE valorada por ecografía transtorácica fue 35±13% (42±11% vs 26±5%; p<0.005); la ganancia de fracción de eyección media (seguimiento-basal) del 7.4±11% (11.6±12.1% vs 2.5±7.4%; p<0.01 Los eventos cardíacos registrados fueron: tres muertes (todos ellos en el contexto de IC descompensada), dos de ellos fallecieron a los 21 meses y otro a los 69 meses, siendo éste último a su vez portador de TRC, que se implantó a los 18 meses de la infusión de las células madre. Tres pacientes habían ingresado en el hospital al menos una vez en el seguimiento por IC (tiempo medio del ingreso a los 29±11 meses desde la terapia celular) sin otro evento mayor añadido. Uno de los pacientes que había precisado de TRC en el seguimiento se trasplantó de corazón posteriormente (41 meses tras la infusión celular), habiendo tenido varios ingresos previos por IC. Así pues, fueron siete los pacientes que necesitaron TRC en el seguimiento (con un tiempo medio del implante tras la terapia celular de 25±7 meses habiendo ingresado por IC previamente 5 de ellos) pero 2 de estos sujetos a los que se les implantó TRC no respondieron a la misma, como hemos comentado uno termina falleciendo y otro trasplantado. En ningún caso se detectaron eventos adversos asociados directamente a la terapia celular administrada. Se hizó un análisis para correlacionar factores basales de diversa índole con la presencia de eventos al seguimiento. En este sentido, no se encontraron resultados estadísticamente significativos en los parámetros biológicos estudiados en las células infundidas entre grupos al seguimiento. Sí se encontraron diferencias significativas en la edad media de los pacientes en cuanto a eventos en el seguimiento y pudimos comprobar que los que no presentaron eventos durante todo este tiempo eran pacientes más jóvenes que los que sí los presentaron (media de edad en el grupo I -sin eventos- de 48±11 años frente a la media de edad en el grupo II -con eventos- de 58±11 años; p<0.05). Los pacientes del grupo que no ha presentado eventos al seguimiento tenían mejor clase de la NYHA basal (con una media de 2.1±0.4 en el grupo I frente a una media de 2.7±0.7 del grupo II; con una significación p<0.04). También se encontraron diferencias en lo referente al ecocardiograma basal, objetivándose en el primer grupo un volumen sistólico medio basal menor (con valores medios de 112±52 ml en el grupo I frente a 165±56 ml en el grupo II; p<0.02) y una medición por método Simpson de la FE ventricular izquierda mayor (30±5 % en el grupo I frente a 23±9 % en el grupo II; p<0.02). Igualmente en la angiografía basal en los pacientes pertenecientes al grupo sin eventos se observó una mayor FE ventricular izquierda obtenida en latido sinusal (con valores de 31±9 % en el grupo I frente a 24±7 % en el grupo II con un valor de p<0.04) y una FE ventricular izquierda postextrasistólica también mayor (valores en el grupo I de 46±13 % frente al grupo II de 35±11 %; con un valor de p<0.04) así como un volumen diastólico menor (143±49 cc/m2 en el grupo I frente a 183±76 cc/m2 en el grupo II; con un valor de p<0.05). Conclusiones El 56 % de los pacientes con MD no isquémica tratados con terapia celular permanecen en grado funcional I o II de la NYHA y libres de eventos adversos mayores a los 5 años de seguimiento. El beneficio obtenido inicialmente se mantuvo en el seguimiento a largo plazo en términos de ganancia de FE, reducción de los volúmenes ventriculares, reducción de la insuficiencia mitral y descenso de los niveles plasmáticos de BNP. Los pacientes más jóvenes, en mejor situación clínica, con diámetros ventriculares menores y mayor FE ventricular izquierda basal presentaron una mejor evolución clínica en el seguimiento tardío. En los “respondedores”a la terapia la ganancia media neta fue del 12 %, mientras que en los “no respondedores” la FE no mejoró o incluso empeoró. No hubo efectos adversos directamente relacionados con la infusión intracoronaria de progenitores hematopoyéticos de médula ósea. La infusión intracoronaria de progenitores hematopoyéticos de médula ósea es una terapia segura que provoca mejoría de la función ventricular izquierda y mejoría clínica en más de la mitad de los pacientes