Caracterización molecular de pacientes con síndrome de Wiskott-Aldrich y reconstitución funcional mediante inhibidores de la calpaína y el proteasoma

Resumen

El Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X caracterizado por eczema, trombocitopenia, infecciones recurrentes, inmunodeficiencia, así como una gran tendencia a los linfomas y a las enfermedades autoinmunes. El tratamiento de elección para WAS es el trasplante de progenitores hematopoyéticos, pero no es posible en todos los casos, por lo que se hace necesaria la investigación de tratamientos alternativos que puedan mejorar la calidad de vida de estos pacientes. El objetivo de nuestra tesis fue caracterizar molecularmente a los pacientes con WAS y probar si el tratamiento con inhibidores de la calpaína y el proteasoma podían incrementar el nivel de expresión de WAS y reconstituir funcionalmente a los linfocitos T. Los datos recogidos en este trabajo demuestran claramente que es posible, al menos en algunos pacientes, reconstituir defectos funcionales in vitro en células de pacientes con WAS. Si bien creemos que abrimos una nueva posibilidad terapéutica para estos pacientes, sí parece igualmente evidente que los niveles de expresión basales de WASP pueden tener una clara influencia en la respuesta funcional que se derive de este tratamiento. Así, uno de nuestros pacientes y otro estudiado anteriormente (70) en los que no se apreciaban valores significativos de WASP no se beneficiaron de la acción de estos agentes, mientras que en aquellos otros dos casos en los que la expresión basal fue apreciable los defectos funcionales de las células T fueron, al menos parcialmente, claramente restaurados tras el pretratamiento con inhibidores del proteasoma a los que coadyuvaba un inhibidor de la calpaína. Por tanto, un estudio in vitro detallado de la acción de estos agentes en cada uno de los pacientes con mutaciones en el dominio EVH1 debería preceder a cualquier aproximación terapéutica in vivo que pueda plantearse en el futuro.