Efectos de la obesidad y la diabetes materna durante la gestacion sobre el neurodesarrollo de los hijos

Resumen

El desarrollo humano es un proceso altamente complejo, influenciado por un amplio rango de interacciones genéticas y factores ambientales. El periodo de desarrollo embrio-fetal es uno de los más vulnerables en la vida humana. Los cambios que tengan lugar en el ambiente intrauterino van a impactar sobre el desarrollo del nuevo ser, con efectos a largo plazo que alcanzarán no sólo la infancia sino también en la vida adulta, habiéndose establecido claras asociaciones con el desarrollo de enfermedades crónicas no-transmisibles. Se ha comprobado que durante la vida fetal y los primeros años de vida se produce una "programación" e "imprinting" metabólicos tempranos mediados por el estado nutricional y metabólico materno, la alimentación en los primeros 2 años de vida y otros factores ambientales socio-económicos, culturales y demográficos. Numerosos estudios experimentales y epidemiológicos han demostrado que alteraciones durante la vida pre-, peri- y postnatal pueden tener un impacto significativo sobre la salud futura y el desarrollo del niño. Durante la vida precoz existen diversas "ventanas críticas" para el desarrollo cerebral que pueden influir de forma permanente en el neurodesarrollo final del individuo; los efectos de factores ambientales, metabólicos y nutricionales desfavorables durante la gestación pueden determinar diversas alteraciones a largo plazo, incluso cambios en la estructura y función cerebral, merma de las capacidades intelectuales o trastornos de la conducta, lo cual va a tener un gran impacto en la vida del nuevo ser. El peso de la madre antes de la gestación, la ganancia de peso durante el embarazo, la dieta y diversas patologías metabólicas tales como la obesidad y/o la diabetes gestacional, pueden afectar al neurodesarrollo posterior de los hijos. Además de los riesgos a corto plazo tales como prematuridad y macrosomia, la obesidad materna también se ha asociado a un incremento del riesgo de que sus hijos desarrollen disfunciones metabólicas e inmunológicas y fallos en el neurodesarrollo. Considerando el aumento progresivo de la proporción de mujeres en edad reproductiva (>20% en Europa) que alcanzan la gestación con sobrepeso y obesidad, mejorar el conocimiento y describir estas asociaciones constituye un paso imprescindible para desarrollar protocolos de prevención y tratamientos para mantener la salud de nuestros niños y futuros adultos. De hecho, hoy día se sabe de la posibilidad de modificar la evolución de efectos patológicos originados durante la vida precoz, mediante correctas intervenciones dietéticas, actividad física y en general estilos de vida saludables, y mediante la mejora de las condiciones socioeconómicas. Se ha publicado que los hijos nacidos de madres con obesidad o diabetes gestacional pueden tener problemas de neurodesarrollo a partir de los 4 años de edad y que se prolongarían durante la adolescencia; igualmente se ha observado que los hijos nacidos de embarazadas con estos problemas pueden presentar trastornos del comportamiento y otras patologías del aprendizaje. Por otra parte, la genética materna y la propia de sus hijos pueden ser determinantes de todo el proceso de neurodesarrollo, y podrían influir en el desarrollo de diversas patologías que se van a manifestar durante la infancia, la adolescencia, la juventud o la vida adulta. Los trastornos metabólicos maternos van a condicionar cambios adaptativos de la expresión génica tanto en la placenta como en los tejidos fetales, que determinarán el desarrollo y funcionamiento de los órganos del bebé para toda su vida. Los diferentes genotipos van a jugar un papel importante en el desarrollo cerebral, probablemente por comprometer el transporte materno-fetal de nutrientes esenciales así como el status de los mismos durante la infancia; el resultado puede ser una alteración del desarrollo cognitivo, de la conducta o alteraciones de la función cerebral. Los receptores de activación de proliferación de los peroxisomas (PPARs) son factores activados de ligandos de transcripción con funciones cruciales en la homeostasis lipídica, el metabolismo de la glucosa, los procesos anti-inflamatorios, el desarrollo de la placenta y están implicados en las funciones cognitivas y las enfermedades neurodegenerativas. Se ha comprobado que los polimorfismos de los genes PPAR influyen sobre la actividad de los receptores PPAR. El polimorfismo Pro12Ala del PPARG2 se ha asociado con un aumento del índice de masa corporal, obesidad, diabetes tipo 2, enfermedad coronaria, susceptibilidad a cáncer de mama, y otras patologías, incluyendo alteraciones cognitivas y enfermedades neurodegenerativas. El presente trabajo se justifica por la falta de evidencia científica acerca del patrón de crecimiento y desarrollo en niños nacidos de madres metabólicamente comprometidas. En el marco del Proyecto PREOBE, estudio de cohorte prospectivo, en el que se reclutaron embarazadas con normopeso (18≤BMI<25), sobrepeso (25≤BMI<30), obesidad (BMI≥30) y aquellas que desarrollaron diabetes gestacional, se ha realizado un seguimiento del crecimiento y neurodesarrollo de los hijos. Los objetivos del presente estudio son: 1) Estudiar las diferencias en la evolución del embarazo, así como la ganancia de peso, y los cambios metabólicos e inmunológicos que van a determinar el tipo de parto y el crecimiento fetal. 2) Determinar cómo la obesidad y/o la diabetes maternas pueden afectar el neurodesarrollo de sus hijos, analizando los cambios evolutivos del desarrollo neuropsicológico durante el primer año y medio de vida. 3) Evaluar los efectos de diferentes polimorfismos genéticos del PPAR-γ Pro12-Ala, tanto en la madre como en sus hijos, sobre el neurodesarrollo de los niños. Los resultados más relevantes muestran que el sobrepeso, la obesidad y la diabetes gestacional maternas se asocian al estado nutricional, la antropometría y composición corporal, y determinan cambios importantes en diferentes biomarcadores. El efecto sobre el feto en desarrollo aún no está totalmente claro, pero en el presente trabajo se ha observado un mayor peso y un aumento del riesgo de desarrollar macrosomia en los hijos nacidos de madres con obesidad. Además, los bebés nacidos de embarazadas obesas y con diabetes gestacional mostraron una circunferencia de la cintura mayor al nacimiento. Los resultados obtenidos sugieren que tanto la obesidad como la diabetes gestacional en la embarazada determinan un paso excesivo materno-fetal de sustratos energéticos desde la madre al feto. En las embarazadas con sobrepeso y obesidad se han identificado varios candidatos posibles causantes las alteraciones descritas, entre ellos biomarcadores del metabolismo de la glucosa (aumento de glucosa, insulina y HbA1c), inflamación (niveles altos de PCR) y estado de hierro (aumento del riesgo de deficiencia de hierro), así como niveles más bajos de vitamina B12 y ácido fólico. Los hijos nacidos de madres obesas muestran un desarrollo cognitivo y del lenguaje acelerado de forma temporal a los 6 meses de edad, que se desacelera a los 18 meses de edad, particularmente en el lenguaje. Estos cambios podrían estar ocasionados por un incremento del aporte de nutrientes a través de la placenta o a través de la leche materna en las embarazadas obesas, favoreciendo una sinaptogénesis más rápida durante los primeros 6 meses de vida, pero con efectos potencialmente negativos a largo plazo. Los niños nacidos de madres con diabetes gestacional muestran puntuaciones bajas en los indicadores de desarrollo de motricidad gruesa, lenguaje expresivo y lenguaje compuesto a los 18 meses de edad. El polimorfismo genético Pro12Ala del PPARG de la madre parece tener un efecto importante en el desarrollo cerebral a largo plazo, independientemente de la condición materna de sobrepeso, obesidad o diabetes gestacional. Los hijos nacidos de madres con el genotipo salvaje Pro12 obtuvieron mejores resultados en las puntuaciones de desarrollo cognitivo, del lenguaje y del desarrollo motor a los 18 meses, respecto a los niños nacidos de madres portando los alelos Ala; sin embargo, el genotipo Pro12 materno no influyó sobre el desarrollo socio-emocional. Estos resultados muestran que las variantes genéticas maternas del PPARγ tienen efectos a largo plazo sobre el desarrollo cerebral. Las variantes PPARG 12Ala determinan un descenso de la actividad de los receptores, que pueden conducir a una transferencia anómala de lípidos de la madre al feto, que influirá de forma negativa sobre el desarrollo cerebral. Como conclusión, se ha comprobado que la obesidad, la diabetes gestacional y la genética maternas pueden determinar la futura salud y la enfermedad de sus hijos, y específicamente van a influir sobre el crecimiento y neurodesarrollo.