Hepatotoxicidad idiosincrásica en la población pediátrica y análisis de factores inmunogenéticos asociados (hla, citoquinas y genotipo kir)

Resumen

La infancia abarca un periodo caracterizado por el crecimiento y el desarrollo con un paulatino proceso de maduración de órganos y sistemas y la consiguiente variabilidad en la cinética y la respuesta a los fármacos. Esto convierte al niño en un sujeto especialmente vulnerable a los efectos adversos de los medicamentos por lo que los pediatras, farmacólogos clínicos, agencias reguladoras e industria farmacéutica reconocen la necesidad de evaluar adecuadamente los fármacos que van a ser utilizados en la infancia para controlar la seguridad, eficacia y calidad de los mismos. Sin embargo, la información con validez científica sobre la que sustentar actualmente las prescripciones en niños es muy escasa, utilizándose la información disponible para la población adulta (1). Estudios recientes ponen de manifiesto la magnitud del empleo de fármacos en pediatría sin indicación en ficha técnica (generalmente debido a la ausencia de alternativas terapéuticas registradas) o su empleo de una forma distinta a la contemplada en la licencia de comercialización, alcanzando cifras de un 90% en neonatos ingresados en las unidades de cuidados intensivos (2). Los pediatras necesitan asegurar una mínima toxicidad farmacológica y que al mismo tiempo el niño no se vea privado de los posibles beneficios de los medicamentos que pueda necesitar (3). Uno de los motivos más importantes de la retirada de fármacos del mercado es la toxicidad hepática. Ésta puede presentarse con manifestaciones clínicas y patológicas que evocan cualquier variedad de enfermedad hepática conocida y cuya intensidad puede oscilar desde elevaciones asintomáticas de las enzimas hepáticas hasta insuficiencia hepática fulminante. La forma de presentación más común es un cuadro clínico que simula una hepatitis vírica aguda con ictericia, náuseas, astenia y malestar o dolor abdominal. Dado que, a menudo, no se dispone de material histológico para etiquetar la lesión hepática, una conferencia internacional de consenso propuso una clasificación basada en el valor de la alanino aminotransferasa (alt) sérica y de la fosfatasa alcalina (ap) expresadas en múltiplos del límite superior de la normalidad y la relación entre ambas, para el diagnóstico de hepatotoxicidad. Esta clasificación, aunque refleja de forma imperfecta algunos patrones específicos, exhibe una buena correlación, en general, con la lesión hepática subyacente y es excelente a efectos pronósticos (4). En la práctica clínica, el proceso de atribución de causalidad se sustenta en la sospecha de hepatotoxicidad junto con la pertinente exclusión de causas específicas, seguidos de la minuciosa búsqueda de exposición a tóxicos, una secuencia temporal compatible y el análisis del potencial hepatotóxico de los agentes identificados (5,6) . La lista de fármacos capaces de producir hepatotoxicidad se incrementa constantemente y cualquier fármaco debe ser considerado potencial responsable. La disponibilidad de marcadores moleculares de toxicidad hepática aplicables a la práctica clínica parece aún lejana. Por ello, el diagnóstico de hepatotoxicidad continúa siendo un desafío para el clínico (7,8). Actualmente, la identificación de factores de susceptibilidad para la hepatotoxicidad idiosincrásica se orienta principalmente a la búsqueda de genes candidatos en estudios de asociación, comparando poblaciones de sujetos afectos con sujetos expuestos a los mismos fármacos que no desarrollan hepatotoxicidad, o controles sanos. Los estudios genéticos y de biomarcadores podrían permitirnos avanzar en el conocimiento del mecanismo etiopatogénico del daño hepatotóxico e identificar a los niños susceptibles a la toxicidad de determinados fármacos.