Metabolismo energético en patología y su traslación a la clínica

Abstract

El estudio del metabolismo energético ha experimentado un gran auge en los últimos tiempos después de haber pasado una época de relativo ostracismo. Así, hoy se reconoce su implicación en la génesis y progresión de patologías humanas de gran prevalencia como son el cáncer, el síndrome metabólico, la obesidad, diabetes etc. En este sentido, la metabolómica se ha incorporado junto con la genómica, transcriptómica y proteómica como una “nueva” ómica en biomedicina. En esta tesis se resume la actividad que he desarrollado en el ámbito del metabolismo energético en dos vertientes diferenciadas: una es más básica y está relacionada con la implicación del metabolismo energético en la biología de la célula (Artículos #1-4) y en un segundo apartado, mas aplicado, relacionado con el desarrollo de una técnica proteómica de alto rendimiento que permite la traslación del metabolismo energético al ámbito de la clínica y en concreto al ámbito de las Enfermedades Raras (Artículo #5 y #6). La mitocondria es el orgánulo responsable de producir la mayoría del ATP celular en un proceso que se conoce como fosforilación oxidativa. El cuello de botella de esta actividad constituye el motor molecular giratorio de la membrana interna mitocondrial denominado complejo V o ATP sintasa. La ATP sintasa está regulada por diversos mecanismos y fundamentalmente por la actividad de la cadena de transporte de electrones (CTE) así como por una proteína inhibidora que se denomina IF1, Factor Inhibidor 1 de la ATPasa. Estudios recientes de nuestro laboratorio han demostrado que IF1 es una proteína regulada por fosforilación. Únicamente cuando IF1 está defosforilado se une a la H+ATP sintasa y bloquea la actividad sintética e hidrolítica de ATP (Garcia-Bermudez et al., 2015). La sobreexpresión de IF1 promueve la inhibición de la ATP sintasa, lo que genera un aumento de la glucolisis aerobia de la célula así como la generación de una señal de especies reactivas de oxígeno (ROS) que desencadena mecanismos de supervivencias celular (Artículo #1-4). Mi contribución en estos cuatros artículos que componen parte de mi tesis correspondiente a los aspectos más básicos del metabolismo energético, se ha centrado en demostrar la implicación de IF1 en la regulación de la bioenergética mitocondrial por su posible participación en el ensamblaje/desensamblaje de complejos respiratorios así como por su función oncogénica en hepatocarcinogénesis. Por la implicación evidente del metabolismo energético en biomedicina hemos desarrollado e implementado una plataforma de array de fase reversa de alto rendimiento que permite el análisis cuantitativo de la expresión de proteínas del metabolismo (Artículos #5 y #6). Esta plataforma de array de proteínas de fase reversa evalúa la expresión de estas proteínas en condiciones normales y patológicas, lo que permite su aplicación en el ámbito de la clínica con el propósito de encontrar nuevos marcadores moleculares de la enfermedad. La plataforma la hemos validado en el estudio de Enfermedades Raras con afectación muscular.