Marcadores genéticos relacionados con la cardiotoxicidad inducida por trastuzumab en cáncer de mama y predictivos de la evolución de la enfermedad

Resumen

El cáncer de mama es una enfermedad compleja, heterogénea y multifactorial, en la que intervienen tanto factores genéticos como no genéticos. Aproximadamente el 15-20% de estos tumores son de tipo HER2 positivo, y se denominan así porque tienen el gen HER2/neu amplificado. HER2/neu es un protooncogen que codifica para una proteína transmembrana con actividad tirosin quinasa llamada HER2. Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa uniéndose con alta afinidad y especificidad al dominio extracelular de esta proteína produciendo la regresión de tumores que sobreexpresan HER2. Su uso está aprobado para el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo y, aunque generalmente es bien tolerado, puede producir en algunos casos cardiotoxicidad como efecto adverso. Los estudios publicados hasta la fecha relacionan la toxicidad cardiaca del trastuzumab con determinados factores de riesgo como son la obesidad, edad avanzada, diabetes mellitus o enfermedad cardiaca previa, entre otros. Sin embargo, la influencia de factores farmacogenéticos sobre la aparición de eventos cardiacos permanece aún por demostrar. En este contexto se ha propuesto el polimorfismo en el codón 655 del gen HER2/neu como un posible predictor de la cardiotoxicidad producida por trastuzumab en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo. Por otro lado, la variabilidad en la respuesta al tratamiento con trastuzumab también ha sido estudiada bajo la influencia de dos polimorfismos en los genes que codifican para FcγR2A y FcγR3A. Estos son una familia de receptores que se unen a las inmunoglobulinas desencadenando una amplia gama de respuestas biológicas, que incluyen la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (CCDA), uno de los principales mecanismos de acción de trastuzumab. Las variantes genéticas de estos polimorfismos confieren distintas propiedades funcionales a los receptores, que afectan a la afinidad con que se unen a ellos las inmunoglobulinas, de manera que podrían utilizarse como potenciales biomarcadores de respuesta al fármaco. Por todo ello, el objetivo de la presente Tesis Doctoral ha sido, en primer lugar, estudiar la asociación entre el polimorfismo HER2-Ile655Val y la cardiotoxicidad producida por trastuzumab en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo, así como la influencia de otros posibles factores de riesgo, y, en segundo, realizar un subestudio para evaluar el papel de los polimorfismos FcγR2A-His131Arg y FcγR3A-Val158Phe en la evolución de la enfermedad y en la respuesta a trastuzumab. Durante el periodo de estudio se incluyeron un total de 78 mujeres con cáncer de mama HER2 positivo en tratamiento con trastuzumab, en las que se evaluó la función cardiaca mediante la determinación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y la exploración clínica. Para valorar la respuesta al tratamiento y la evolución de la enfermedad se midió la tasa de respuesta objetiva (TRO), supervivencia libre de recaida (SLR), supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG), en las 54 pacientes no metastásicas y 22 pacientes metastásicas que integraron el subestudio. El análisis genético de los distintos polimorfismos se llevó a cabo mediante discriminación alélica empleando la plataforma Taqman®. Nuestros resultados mostraron una incidencia global de eventos cardiacos del 19,23%, con un total de 3 pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática y 12 pacientes que experimentaron descensos asintomáticos de la FEVI. La toxicidad cardíaca fue, en la mayoría de los casos, reversible tras la suspensión del tratamiento. De todos los factores de riesgo estudiados, el polimorfismo HER2-Ile655Val fue el único relacionado con la toxicidad cardiaca inducida por trastuzumab, observándose una asociación estadísticamente significativa entre el genotipo I/V (Isoleucina/Valina) y la aparición de cardiotoxicidad en las pacientes de nuestro estudio (p=0,019, OR=4,06, IC 95% 1,25-13,12), así como en las 344 pacientes del metaanálisis realizado combinando nuestros datos con los de estudios previos publicados (p<0,001, OR=5,32, IC 95% 2,58-11,47). En cuanto al subestudio realizado para evaluar la eficacia del tratamiento con trastuzumab, no se observó asociación entre los distintos genotipos de los polimorfismos FcγR2A-His131Arg y FcγR3A-Val158Phe y las variables de respuesta (TRO) y de evolución de la enfermedad en el grupo de pacientes metastásicas (SLP y SG) ni en las no metastásicas (SLR y SG). Tan sólo se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las curvas de SG de las pacientes no metastásicas con respecto al polimorfismo FcγR2A-His131Arg, con una mejor evolución en las portadoras del alelo H (Histidina). A la vista de estos resultados, concluimos que la cardiotoxicidad producida por trastuzumab en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo podría predecirse mediante la determinación genética del polimorfismo HER2-Ile655Val, siendo el genotipo heterocigoto (I/V) un posible biomarcador farmacogenético de toxicidad cardiaca al fármaco. Sin embargo, la hipótesis de que los polimorfismos en FcγR juegan un papel importante en la CCDA mediada por trastuzumab y en consecuencia predicen la respuesta clínica en pacientes con cáncer de mama no puede confirmarse con los datos obtenidos.