Perfil inmunológico e implicaciones pronósticas en cáncer de pulmón

Resumen

El cáncer de pulmón (CP) es uno de los cánceres con mayor incidencia en el ser humano y una de las enfermedades de origen respiratorio, responsable de los mayores índices de mortalidad oncológica a escala mundial. En España son diagnosticados anualmente unos 20.000 casos, lo que representa el 18,4% de los tumores entre los hombres (18.000 casos) y el 3,2% entre las mujeres (2.000 casos). El diagnóstico temprano CP es el principal condicionante para el éxito en su tratamiento. Sin embargo, debido a su virulencia y a la dificultad para su detección precoz, en la mayoría de los casos el diagnóstico se hace de forma tardía, cuando ya existe diseminación de la enfermedad a distancia. La carcinogénesis es un proceso complejo que incluye varios cambios celulares a nivel genético y molecular y que desemboca en el crecimiento celular descontrolado. El método de estadiaje de neoplasias más comúnmente utilizado es el TNM, desarrollado por la AJCC (American Joint Committe on Cancer). Este sistema de clasificación nos da una aproximación del grado de progresión tumoral en el momento de la intervención quirúrgica, pero sin embargo, no proporciona información detallada en la estimación del pronóstico tras la resección del tumor, ni tiene en consideración efectos de la respuesta inmunológica innata y adaptativa del huésped. Nuestra investigación basada en estudios de inmunohistoquímica y citometría de flujo en muestras de tejido pulmonar de pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico sometidos a tratamiento quirúrgico, permite demostrar una profunda caracterización de infiltrado en las muestras de tejido tumoral, comparándolo con las muestras de tejido adyacente al tumor, tejido distante no tumoral y sangre periférica del mismo paciente. Este infiltrado se distribuye de forma organizada y localizada y define el concepto de `Inmunoscore` que determina el pronóstico de la enfermedad. El sistema inmune presenta un papel doble en la progresión del cáncer ya que además de impedir el crecimiento tumoral mediante la eliminación de células tumorales, también puede promover la progresión tumoral seleccionando a las células tumorales que evaden el control inmunológico dificultando el acceso de determinas subpoblaciones linfocitarias al interior del tumor. Nuestros resultados demuestran que aquellos pacientes con CP presentan una mayor activación del sistema inmunológico con diferencias significativas en las células NK, células T activadas, células T memoria y células T regs en sangre periférica de pacientes con CP cuando se compara con sangre periférica de controles sanos. Asimismo las células efectoras son prácticamente excluidas del contacto directo con las células tumorales localizándose estas predominantemente alrededor del tumor, donde se crea un `espacio de inmunoprivilegio´, lo cual favorecería la evasión tumoral en pacientes con CP. Es bien conocida la función protectora antitumoral de las células B, a través de la producción de anticuerpos y la inducción de una respuesta inmune citotóxica. En nuestro estudio, las células B eran prácticamente inexistentes en el centro tumoral y se localizaban preferentemente alrededor del tumor. Además nuestros datos sugieren que estas células podrían cambiar el equilibrio de la respuesta inmune específica frente al tumor, a través de mecanismo de inmunosupresión Al igual que otros trabajos ya publicados, nuestros datos confirma la dificultad de las células NK para penetrar en el interior del tumor de pacientes con CP, concediéndole al tejido pulmonar una baja capacidad permisiva para la infiltración de las células NK con respecto a otro tipo de tejidos. Las células NK están involucradas en la respuesta inmune antitumoral y constituyen una población heterogénea que se puede dividir en diferentes subpoblaciones, según la expresión de marcadores de superficie celular. Aquellas células que consiguen penetrar en el interior del tumor presentan un fenotipo no citotóxico CD56bright CD16- (células no citotóxicas productoras de citoquinas) y células NK inmaduras CD56- CD16- (células no citotóxicas con fenotipo inmaduro). Las células T CD8+ CD57+ (células senescentes) fueron abundantes en sangre periférica tanto en casos como en controles con porcentajes muy similares, sin embargo nuestros resultados sugieren que las células senescentes CD8+ CD57+ se producen fuera del tumor y tienen muy limitada su capacidad de penetrar en el interior del tumor. La respuesta inmunológica fue diferente en función del tipo histológico tumoral y el grado de diferenciación tumoral. En el tipo histológico adenocarcinoma se observó una mayor infiltración linfocitaria con respecto a la variante epidermoide. Con respecto al grado de diferenciación, en nuestro estudio existe una mejor respuesta inmunológica en los tumores bueno-moderadamente diferenciados presentado un mejor pronóstico en comparación con los tumores con un pobre grado de diferenciación. Los datos presentados en esta tesis, acerca de la mayor parte de las poblaciones inmunes que infiltran los tumores y que constituyen la respuesta inmune innata y adaptativa, proporcionan una imagen más completa de la respuesta inmunológica en pacientes con CP, evidenciándose las complejas interacciones del tumor con su microambiente.