Marcadores genéticos implicados en los resultados clínicos a los esquemas con trastuzumab en pacientes con cáncer de mama her2-positivo

Resumen

INTRODUCCIÓN La resistencia a las terapias del cáncer de mama (CM) HER2-positivo sigue siendo un reto en el manejo actual de estos pacientes. Se han propuesto muchos mecanismos moleculares como posibles causas de dicha resistencia. Entre ellos, biomarcadores como los polimorfismos genéticos en HER2, en la apoptosis y en la maquinaria del ciclo celular (CCND1) y en bombas de expulsión de fármacos como ABCB1 se han propuesto como predictores potenciales de resultados clínicos en esquemas de quimioterapia con trastuzumab. El objetivo del trabajo fue evaluar la presencia de alteraciones genéticas en ABCB1, CCND1 y HER2 potencialmente implicadas en la resistencia, respuesta y supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) a esquemas con trastuzumab en pacientes con CM HER2-positivo y estimar una asociación más precisa de la asociación de la respuesta a esquemas con trastuzumab y los polimorfismos ABCB1-C3435T y C1236T en pacientes con CM a través de la evaluación de los resultados de varios estudios mediante metaanálisis. MATERIAL Y MÉTODOS Se realizó un estudio retrospectivo de cohortes. Se incluyeron las pacientes con cáncer de mama HER2-positivo tratadas con esquemas de trastuzumab. Los cuatro polimorfismos se analizaron por PCR a tiempo real con sondas Taqman®. Se investigó si los genotipos estaban asociados con la respuesta tumoral, la supervivencia y la resistencia a esquemas con trastuzumab. RESULTADOS Se incluyeron ochenta y cuatro pacientes con cáncer de mama HER2-positivo tratadas con esquemas de trastuzumab. Los pacientes con genotipo CC de ABCB1-C3435T presentaron un mayor riesgo de resistencia a los esquemas quimioterapéuticos/trastuzumab, comparados con los portadores del alelo T (RR: 2.71; IC 95%: 1.29-5.68; p=0.013888); progresión (RR: 1.89; p = 0.017964); y exitus (RR: 2.09; p=0.03276). El análisis de regresión logística multivariante considerando variables clínicas y ABCB1-C3435T reveló que el único factor independiente asociado a la resistencia al tratamiento fue el polimorfismo ABCB1-C3435T (OR CT/CC: 0.25; p = 0.0123; OR TT/CC: 0.09; p = 0.0348. El efecto protector del alelo T de ABCB1-C3435T fue confirmado en el análisis multivariante de regresión de Cox para SLP (HR CT/CC: 0.41; p = 0.00806; HR TT/CC: 0.22; p = 0.01982) y SG (HR CT/CC: 0.49; p = 0.0555; HR TT/CC: 0.12; p = 0.0398). Los polimorfismos ABCB1-C1236T, CCND1-A870G y HER2-Ile655Val no se asociaron a la resistencia, SLP o SG (p> 0.05). El alelo A de CCND1-rs9344 se asoció con mayores tasas de respuesta (RR: 3.44, valor p no corregido: 0.03816) en el análisis bivariante, pero no se encontró asociación estadísticamente significativa después de la corrección de Bonferroni (p = 0.15264). Los polimorfismos de los genes ABCB1-C3435T, ABCB1-C1236T y HER2-Ile655Val no se asociaron con la respuesta, resultados que se confirmaron para ABCB1-C3435T, ABCB1-C1236T en los metaanálisis globales y por estratos. CONCLUSIONES El alelo T del polimorfismo genético ABCB1-C3435T ha demostrado ser un buen factor de pronóstico para la resistencia, SLP y SG en los pacientes con CM HER2-positivo. Los polimorfismos ABCB1-C1236T, CCND1-A870G y HER2-Ile655Val no se asociaron a la resistencia, respuesta, SLP y SG. El polimorfismo del gen ABCB1-C3435T no se asoció con la respuesta en pacientes con CM HER2-positivo, hecho que se confirmó en el metaanálisis al igual que ABCB1-C1236T.