Resultados de la terapia antiagregante guiada por genotipado de los polimorfismos en los genes cyp2c19 y abcb1 en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea con stent

Resumen

VERSIÓN EN CASTELLANO: 1. Introducción de la tesis: El tratamiento antiagregante doble con Clopidogrel y ácido acetil salicílico (AAS) ha sido la estrategia estándar recomendada tras un síndrome coronario agudo (SCA) y la intervención coronaria percutánea (ICP). Sin embargo, clopidogrel muestra una gran variabilidad individual en la respuesta antiagregante con un 20-40 % de pacientes clasificados como no respondedores o resistentes(1) en riesgo de un incremento de eventos cardiovasculares. Esta variablidad de respuesta se ha demostrado que tiene un componente genético sustancial(2), determinado por diferentes polimorfismos genéticos. Los que afectan a los genes CYP2C19 y ABCB1, relacionados con el metabolismo y la absorción de clopidogrel respectivamente, se han mostrado los de mayor trascendencia clínica(3). Los portadores homocigotos del alelo variante (ABCB1 3435-TT) en comparación con los heterocigotos o portadores homocigotos del alelo nativo (ABCB1 3435-CT o CC, respectivamente)(4), y los portadores de algún alelo de pérdida de función del CYP2C19, principalmente CYP2C19 * 2, en comparación con los no portadores (5) mostraban niveles más bajos de metabolito activo de clopidogrel, disminución de la inhibición de plaquetas y mayores tasas de eventos cardiovasculares. En dos subestudios genéticos de los ensayos TRITON-TIMI 38 (6) y PLATO (7), en pacientes con SCA sometidos a ICP, aquellos tratados con clopidogrel y con genotipo de riesgo, tuvieron una tasa doble de eventos comparados con los no portadores. Por otro lado, en ausencia del genotipo de riesgo en ambos genes, los pacientes tratados con clopidogrel mostraron una tasa similar de eventos cardiovasculares a los tratados con prasugrel o ticagrelor. La eficacia de prasugrel y ticagrelor no se influenciaba por estos polimorfismos en CYP2C19 ni ABCB1. Sin embargo, en comparación con clopidogrel, tanto prasugrel (8) como ticagrelor(9) aumentan el riesgo de sangrado mayor y menor no relacionado con cirugía de revascularización coronaria. En busca de la estrategia de elección del tratamiento antiagregante con balance óptimo entre seguridad y eficacia, nos planteamos investigar los beneficios potenciales de una estrategia personalizada basada en el genotipado: clopidogrel para buenos respondedores y prasugrel/ticagrelor para pobres respondedores a clopidogrel. El objetivo de este estudio fue comprobar si la estrategia de guiar el tratamiento antiagregante en base a los genotipos CYP2C19 / ABCB1 reduce la tasa de eventos cardiovasculares y sangrado frente a la estrategia no guiada, en los pacientes que se someten a ICP con stent. 2. Contenido de la investigación. a) Material y métodos: Se trata de un estudio experimental no randomizado que incluyó pacientes sometidos a ICP con stent con necesidad de tratamiento antiagregante oral doble de uno a doce meses. Se excluyeron los pacientes que requerían anticoagulación oral o aquellos con sangrado interno activo o diátesis hemorrágica. Una estrategia prospectiva guiada por genotipo (grupo de intervención) se comparó con una estrategia retrospectiva no guiada (grupo control). En el grupo intervención, los pacientes portadores de 1 o más alelos LOF-CYP2C19 (CYP2C19*2, *3) y/o portadores del genotipo ABCB1 3435-TT (considerados “clopidogrel resistentes”) recibían prasugrel o ticagrelor; los no portadores de estos alelos (considerados “clopidogrel sensibles”) eran tratados con clopidogrel. En el grupo control sin genotipado, los pacientes recibieron clopidogrel predominantemente El objetivo principal de eficacia fue el compuesto de muerte cardiovascular, SCA y/o accidente cerebrovascular durante 12 meses después de la intervención. El objetivo de seguridad fueron las hemorragias TIMI mayores y/o menores no relacionadas con la cirugía de revascularización coronaria. Los objetivos secundario fueron: 1) Comparar la frecuencia de trombosis definida del stent y la necesidad de nueva revascularización urgente no relacionada con la trombosis del stent, con genotipado y sin genotipado ; 2) comparar la eficacia de las diferentes terapias antiagregantes, utilizadas en condiciones de genotipado. b) Resultados: El estudio incluyó a 719 pacientes intervenidos con stent, más del 86% con SCA: 402 individuos en el grupo control y 317 pacientes en el grupo intervención. El objetivo primario se produjo en 32 pacientes (10,1%) en el grupo de genotipado y en 59 pacientes (14,1%) en el grupo control (HR 0,63; IC 95%: 0,41-0,97; p = 0,037). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en las hemorragias mayores y/o menor (4,1% vs. 4,7%, HR = 0,80; IC del 95%: 0,39-1,63; p=0,55). Considerado de forma conjunta, el efecto neto de eficacia y seguridad mostró una tendencia favorable para el grupo genotipado (13,9% vs 18,4%, HR 0,69, IC del 95% 0,48-1,01, p = 0,058). No hubo diferencias en la frecuencia de trombosis de stent, ni en la necesidad de nueva revascularización urgente no relacionada con la trombosis del stent. En el grupo de intervención, 130 pacientes (el 41%) portaba genotipo de riesgo en alguno de los genes CYP2C19 y/o ABCB1: 125 pacientes recibieron prasugrel y 5 pacientes recibieron ticagrelor. 187 pacientes (el 59%) no portaban genotipo de riesgo y recibieron clopidogrel. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes tratados con clopidogrel frente a pacientes tratados con los otros antiagregantes ni en la tasa de eventos (9,1% vs 11,5% p = 0,44), ni en sangrados (3,7% frente a 4,6%, p = 0,69). 3 Conclusiones: a) En pacientes sometidos a ICP con stent, la elección del tratamiento antiagregante guiada por genotipado, frente a la estrategia sin genotipado, durante los primeros 12 meses tras la ICP y bajo el tratamiento antiagregante doble: reduce la tasa de eventos cardiovasculares trombóticos definidos por el combinado de muerte cardiovascular, SCA o accidente cerebrovascular, principalmente por reducción en la mortalidad cardiovascular, sin incrementar la tasa de hemorragias TIMI mayores y/o menores. b) Dentro del grupo de pacientes con tratamiento antiagregante guiado por genotipado, "en condiciones de genotipado", no hubo diferencias en la tasa de eventos isquémicos (el combinado de mortalidad cardiovascular, SCA o ictus) en los pacientes tratados con clopidogrel frente a los nuevos antiagregantes, ni tampoco en la tasa de hemorragias TIMI menores y/o mayores. Nuestro estudio apoya la recomendación de las guías de farmacogenética de realizar el genotipado en pacientes con cardiopatía isquémica tratados con stent, siempre que se considere usar clopidogrel, y, sugiere una estrategia personalizada basado en el genotipado, en la elección del tratamiento antiagregante doble (clopidogrel para los "buenos respondedores" y prasugrel/ticagrelor para los "malos respondedores" a clopidogrel), aunque son necesarios más estudios que confirmen nuestros resultados. 4. Bibliografía. 1. Gurbel PA, Bliden KP, Hiatt BL, O'Connor CM. Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity. Circulation. 2003 Jun 17;107(23):2908-13. 2. Shuldiner AR, O'Connell JR, Bliden KP, Gandhi A, Ryan K, Horenstein RB, et al. Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy. JAMA. 2009 Aug 26;302(8):849-57. 3. Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, Quteineh L, Drouet E, Meneveau N, et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med. 2009 Jan 22;360(4):363-75. 4. Taubert D, von Beckerath N, Grimberg G, Lazar A, Jung N, Goeser T, et al. Impact of P-glycoprotein on clopidogrel absorption. Clin Pharmacol Ther. 2006 Nov;80(5):486-501. 5. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, Shen L, Hockett RD, Brandt JT, et al. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med. 2009 Jan 22;360(4):354-62. 6. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, Shen L, Walker JR, Simon T, et al. Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITON-TIMI 38 trial: a pharmacogenetic analysis. Lancet. 2010 Oct 16;376(9749):1312-9. 7. Wallentin L, James S, Storey RF, Armstrong M, Barratt BJ, Horrow J, et al. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet. 2010 Oct 16;376(9749):1320-8. 8. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007 Nov 15;357(20):2001-15. 9. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57. ENGLISH VERSION: Title: Results of genotype-guided antiplatelet therapy of polymorphisms in genes CYP2C19 and ABCB1 in patients who underwent percutaneous coronary intervention with stent Introduction: Clopidogrel is an antiplatelet drug used in the treatment of acute coronary syndrome (ACS) and those patients who are implanted with stent after percutaneous coronary intervention (PCI), in combination with acetylsalicylic acid. However, clopidogrel shows an individual variable antiplatelet response with 20-40% of patients with poor response to clopidogrel (1) and in increased risk of cardiovascular event. Different genetic polymorphisms have been associated with differences in response to clopidogrel (2). However, variability within the CYP2C19 and ABCB1 polymorphisms showed the higher level of evidence in loss of antiplatelet effect (3). Patients who carried ABCB1 TT polymorphism (4) or 1 or more CYP2C19 loss of function alleles (CYP2C19*2,*3) (5) have been associated with lower levels of active clopidogrel metabolite, diminished platelet inhibition and higher rates of cardiovascular events. In two genetic substudy of TRITON-TIMI 38 trial (6) and PLATO trial (7), they genotyped a subset of ACS undergone PCI patients who provided samples for genetic analysis and those treated with clopidogrel who were carrier of at-risk genotypes had double rate of cardiovascular events than patients who were not carrier. Similarly, patients who did not carry at-risk genotypes in either gene showed similar rate of cardiovascular events as those patients treated with prasugrel or ticagrelor. The efficacy of prasugrel and ticagrelor seems not to be influenced by CYP2C19 neither ABCB1 polymorphisms However, compared with clopidogrel, prasugrel (8) and ticagrelor (9) increased the risk of major and minor bleeding not related with coronary bypass. Therefore, searching the optimal balance between efficacy and security, we investigating the potential benefits of personalized strategies that would focus the use of new P2Y12 inhibitors to patients at high risk for poor response to clopidogrel, and clopidogrel for good responders. The aim of this study is to check if CYP2C19/ABCB1 genotype-guided strategy in which the choice of antiplatelet therapy is based on the genetic test, reduces the rates of cardiovascular events and bleeding compared to a non-tailored strategy in patients who undergone PCI with stent. Content of the research: a) Material and methods: This is a non-randomized experimental study including coronary artery disease patients following PCI undergone stent and requiring dual antiplatelet therapy during 1–12 months. The exclusion criteria were patients requiring oral anticoagulation, active internal bleeding or hemorrhagic diathesis. A prospective genotype-guided strategy (intervention group) was compared against a retrospective non-tailored strategy (control group). In the intervention group, patients who carried 1 or more CYP2C19 LOF alleles (CYP2C19*2, *3) and/or ABCB1 TT polymorphism (clopidogrel “resistant”) received prasugrel or ticagrelor whereas non-carriers patients received clopidogrel (clopidogrel “sensible”). In the retrospective group, patients received treatment based on the routine clinical practice and received clopidogrel mainly. Primary efficacy endpoint was the composite of cardiovascular death, acute coronary syndrome or stroke during 12 months after intervention. Safety endpoints included TIMI major or minor bleeding not related to coronary artery bypass grafting. Secondary endpoint was to compare the efficacy of the different antiplatelet therapies used in genotyping conditions b) Results: The study included 719 patients undergone stent, more than 86% with acute coronary syndrome: 402 individuals in the control group and 317 patients in the intervention group. The primary endpoint occurred in 32 patients (10.1%) in the genotyping group and in 59 patients (14.1%) in the control group (HR 0.63, 95% CI (0.41–0.97), p = 0.037). There was no difference in the TIMI major and minor bleeding criteria between the two groups (4.1% vs. 4.7%, HR = 0.80, 95% CI (0.39–1.63), p = 0.55) and the net effect of efficacy and safety showed a favorable trend towards genotyping group (13.9% vs 18.4%, HR 0.69, 95% CI (0.48–1.01), p = 0.058). In intervention group (317 patients), 41% carried at-risk genotype in either gene, CYP2C19 and/or ABCB1 (125 patients received prasugrel and 5 patients received ticagrelor), and 59% did not carry at-risk genotype (and received clopidogrel). There was no difference in the rate of events in patients treated with clopidogrel versus patients treated with other antiplatelet treatments (9.1% vs 11.5% p = 0.44), or bleeding (3.7% vs 4.6%, p = 0.69). Conclusion: a) Patients underwent PCI with stent the choice of antiplatelet theraphy by genotype–guided strategy, reduce the rates of cardiovascular death, ACS or stroke, mainly by risk reduction in cardiovascular death, compared to a non-genotype-guide strategy. There was no difference in TIMI major and minor bleeding between the two groups and the net effect of efficacy and safety showed a favorable trend towards genotyping group. b) In patients with antiplatelet theraphy guided by genotype, in "genotyping conditions", there was no difference in the rates of cardiovascular death, ACS or stroke between clopidogrel and the new antiplatelet agents, nor either in bleeding. Our study supports the recommendation of pharmacogenetic guidelines to perform genotyping in patients with ischemic heart disease treated with stent if clopidogrel is considered to used , and suggests a personalized strategy based on genotyping in the choice of doble antiplatelet therapy: Clopidogrel for good responder to this drug and prasugrel or ticagrelor for resistant to clopidogrel, although more studies are needed to confirm our results.