New findings in the genetic landscape of systemic sclerosis

Resum

La esclerosis sistémica (SSc, del inglés “systemic sclerosis”) es una enfermedad compleja autoinmune que afecta al tejido conectivo y que presenta una expresión clínica muy heterogénea. La enfermedad está caracterizada por la presencia de fibrosis en la piel y órganos internos. En las primeras fases de la enfermedad aparecen diferentes eventos vasculares, como el síndrome de Raynaud y edema. Los principales mecanismos fisiopatológicos que subyacen a la enfermedad son el daño vascular, el desequilibrio inmunológico (incluyendo la presencia de auto-anticuerpos) y un excesivo depósito de colágeno y otros componentes de la matriz extracelular. La etiología de la enfermedad es en su mayor parte desconocida, pero se piensa que su aparición está relacionada con la combinación de factores de predisposición genética y factores ambientales. La presente tesis doctoral se centró en el estudio del componente genético subyacente a la SSc. Previo al comienzo de esta tesis, nuestro grupo de investigación publicó el primer estudio de asociación de genoma completo (GWAS, del inglés “genome-wide association study”) en la SSc para población europea. A su vez, de forma simultánea al desarrollo de esta tesis, nuestro grupo también publicó el primer estudio de Immunochip. Ambos estudios se llevan a cabo con plataformas de genotipado de alto rendimiento y, además de identificar nuevas señales de asociación, se caracterizan porque definen la denominada “zona gris”, en la que posibles señales de asociación quedan enmascaradas por falta de poder estadístico. De este modo, tres de los estudios que comprenden la presente memoria consisten en estudios de seguimiento de la zona gris del GWAS e Immunochip. Con ello, hemos podido identificar tres nuevos loci de susceptibilidad asociados con la enfermedad: PPARG, IL12RB1 y TYK2. Estos tres genes presentan grandes implicaciones para el conocimiento de las vías patogénicas que subyacen a la SSc. En primer lugar, el gen PPARG codifica un receptor nuclear con una potente actividad anti-fibrótica. En segundo lugar, el hallazgo de IL12RB1 y TYK2, junto con estudios previos, refuerzan el importante papel de la ruta de la IL-12 e IL-23 en la SSc. Nuestros resultados evidencian que esta vía de señalización podría ser interesante como nueva diana terapéutica para la enfermedad. Por otro lado, también se llevó a cabo el análisis del componente genético compartido entre la SSc y la artritis reumatoide (RA, del inglés “rheumatoid arthritis”) mediante un meta-GWAS que combinó datos de GWAS para ambas enfermedades. Este estudio nos permitió identificar al gen IRF4 como nuevo locus de susceptibilidad compartido. Además, confirmamos otros loci comunes previamente descritos. A su vez, aprovechando nuestras amplias cohortes de SSc procedentes de distintos países europeos y de Estados Unidos, quisimos replicar la asociación descrita para una variante exónica y rara en el gen ATP8B4 identificada mediante secuenciación de genoma completo. Nuestros resultados descartan el posible papel de dicha variante en la predisposición a la SSc y resaltan la importancia de los estudios de replicación para la confirmación de forma robusta de las asociaciones genéticas. Finalmente, para la discusión de la presente memoria se ha indagado en las señales de asociación comunes a SSc y RA mediante la caracterización funcional de las variantes asociadas en los loci compartidos por ambas enfermedades. Estos análisis revelan un extenso solapamiento no sólo en los factores de susceptibilidad sino también en los mecanismos etiopatogénicos. Asimismo, en la discusión se ofrece una visión global del componente genético conocido hasta la fecha para la SSc, y se integra este conocimiento con la información disponible a través de diversas bases de datos públicas para caracterizar funcionalmente las asociaciones.