Sesquiterpenos dihidro-beta-agarofuranos naturales y semisintéticos como revertidores del fenotipo mdr mediado por p-gp en leishmania tropica

Resumen

Con 350 millones de personas en riesgo, 12 millones de afectados y 1.2-2 millones de casos nuevos al año, la leishmaniasis se ha convertido en los últimos años en la segunda causa de muerte entre las enfermedades parasitarias, después de la malaria. Entre las razones de este preocupante aumento, encontramos el desarrollo, por parte del parásito, de resistencias frente los tratamientos convencionales, que además provocan unos efectos secundarios muy severos. Actualmente la esperanza está puesta en los alquil-lisofofolípidos (ALP), como la miltefosina, que aunque en un principio fueron desarrollados como antitumorales, se comprobó que asimismo poseen actividad antiproliferativa contra Leishmania spp., Trypanosoma cruzi y Trypanosoma brucei. Las proteínas tipo glicoproteína-P (Pgp), son bombas activas de membrana que pertenecen a la superfamilia ABC (ATP-binding-cassette), y están constituidas por dos mitades homólogas, cada una de las cuales consta de un dominio transmembrana (TMD), involucrado en la unión y eflujo de los fármacos sustrato, y un dominio citosólico de unión a nucleótidos (NBD), responsable de la unión e hidrólisis del ATP, necesaria para el funcionamiento del transportador. Estas proteínas son responsables del fenotipo de multirresistencia a fármacos (MDR) en organismos procariotas y eucariotas, desde células tumorales a protozoos parásitos como Plasmodium y Leishmania. Actúan exportando un amplio espectro de fármacos fuera de la célula, provocando una disminución de su concentración intracelular, e impidiendo así su acción farmacológica. Es por esta razón por la que existe un gran interés clínico en desarrollar inhibidores de estos transportadores, que reviertan el fenotipo MDR y permitan el éxito de la quimioterapia. La mayoría de los revertidores que se conocen interaccionan con los TMDs de la Pgp, además suelen ser simultáneamente sustratos, lo que hace que se requieran con