Expresión de antígenos de histocompatibilidad en líneas tumorales humanas. Estudio de los mecanismos moleculares implicados en la respuesta a interferón

Resumen

Las moleculas hla presentan los antigenos a las celulas del sistema inmune. El interferon regula la transcripcion de los antigenos hla a traves de las secuencias isre y cre. El mecanismo de accion de los interferones, en resumen, es: 1) el ifn-alfa/beta conecta con jak y tyk 2, que fosforilan stat 1 y stat 2, quienes, junto con p48 forman isgf-3, y actua sobre isre. 2) el ifn-gamma activa a jak 1 y jak 2, que fosforilan stat 1, que en forma de dimero se unen a la secuencia gas. En la linea celular ags no se induce la expresion de antigenos de histocompatibilidad por ambos interferones. La falta de respuesta de la linea ags al interferon reside en una ausencia de estimulo del nivel transcripcional. El resultado del analisis de secuenciacion confirmo que las secuencias reguladoras de los genes de clase i eran normales. El promotor resulto ser activo en las celulas transfectantes de ambas lineas, pero la inducibilidad por ifn-alfa e ifn-gamma solo se puso de manifiesto en la linea control hela. Estos resultados aportan datos a favor de que el defecto en la inducibilidad reside en factores ajenos a los genes de clase i y sus elementos reguladores. En varias lineas hemos encontrado un incremento de nf-kappab por la accion de ambos interferones. No asi en ags, donde el ifn-gamma se relaciona con un descenso de nf-kappab/kbf1. Las celulas ags tratadas con ambos interferones carecen de factores transcripcionales de union a isre y gas. En western blot, esta linea revelo carecer de stat 1. La funcion de las jak y stat se describio con lineas mutantes carentes de respuesta a ifn-alfa/beta o a ifn-gamma. En nuestro caso, el deficit de stat 1 en la linea ags explicaria la falta de induccion de las moleculas de clase i por ambos interferones. Seria el primer caso descrito en que una linea ha experimentado, de manera espontanea, una alteracion de esta naturaleza. Diferentes mecanismos han sido descritos por los que las celulas neoplas