Valoración del sueño mediante actigrafía en niños con trastornos del sueño y con déficit de atención y/o hiperactividad (TDAH)papel de la melatonina y ácidos grasos de la serie omega-3

Resumen

RESUMEN Antecedentes: Los trastornos del sueño constituyen uno de los motivos de consulta más frecuentes en Pediatría, con una prevalencia que oscila entre el 13-27% según las distintas series consultadas, en referencia a niños con edades comprendidas entre 4 y 12 años (1-3). Por otra parte, es sobradamente conocida su participación como una comorbilidad en niños que son diagnosticados, según criterios establecidos por la 5ª edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-5), de un trastorno por déficit de atención y/o hiperactividad (TDAH), con el que se asocia hasta en un 55% de los casos (4). Comorbilidad que puede ser primaria, pero que en ocasiones puede ser secundaria al efecto de la medicación psicoestimulante (Metilfenidato/ MTF) (5-8). En la actualidad se están desarrollando y ensayando nuevos compuestos con menores efectos adversos como posibles terapias para el TDAH y sus comorbilidades (9), entre los cuales cabe destacar los ácidos grasos omega (ω)-3 por sus posibles beneficios a nivel cognitivo y del aprendizaje (10-12), y la melatonina por sus efectos inductores del sueño, de sincronización de ritmos biológicos y protección neuronal (13-17). Objetivos: Con estos antecedentes nos propusimos en el presente proyecto los objetivos que describimos a continuación: a) Definir los patrones de sueño-vigilia y su relación con la variación circadiana en la excreción de 6-sulfatoxi-melatonina (6s-aMT) en orina en 2 grupos de pacientes. Un grupo de niños normales, sin trastornos endocrinológicos ni de sueño (Grupo Control: G-C), y otro grupo de niños con diversos trastornos de sueño, según la Clasificación Internacional de Trastornos de Sueño (CITS) (Grupo con Trastornos del Sueño: G-TS). b) Comprobar la utilidad de un ensayo terapéutico con melatonina en aquellos pacientes del G-TS en quienes se demostró una escasa producción de 6s-aMT o una alteración en su secreción. c) Evaluar la eficacia terapéutica y el perfil de seguridad a corto plazo de un tratamiento combinado de MTF, melatonina y ácidos grasos ω-3 en una muestra de pacientes con TDAH, monitorizando el perfil sérico de ácidos grasos y los cambios experimentados en el patrón de sueño por medio de actigrafía y la aplicación de un modelo de red neuronal. Material: Todos los sujetos de nuestro estudio fueron pacientes atendidos en la Unidad de Gestión Clínica (UGC) de Pediatría del Hospital Clínico Universitario (Complejo Hospitalario) de Granada, España. 1) Los pacientes de los grupos G-C y G-TS fueron pacientes remitidos a la Consultas de Neurología Pediátrica y de Pediatría General de nuestro hospital desde los distintos centros de atención primaria de la provincia. Todos los sujetos pertenecientes al G-C tenían la característica común de ser niños sanos de acuerdo a la historia clínica y exploración física realizadas al inicio, con un padecimiento banal que se resolvió en pocos días y sin repercusión significativa sobre el estado general del paciente. Por su parte, los pacientes del G-TS debían cumplir el criterio de padecer alguno de los trastornos del sueño recogidos en la CITS, siempre que no fuese secundario a la presencia de otra enfermedad neurológica o endocrino-metabólica. Se incluyeron 124 niños en el G-C (64 varones y 60 mujeres) y 124 niños en el G-TS (65 varones y 59 mujeres), de edades comprendidas entre 4 y 15 años. 2) Los pacientes con TDAH fueron sujetos derivados a la Consulta de Neurología Pediátrica de nuestro hospital con sospecha de este trastorno. Para confirmar su diagnóstico, confeccionamos una historia clínica fundamentada en las entrevistas realizadas a los padres y al paciente y en la información aportada por el medio escolar. Tras una exploración física general y específica neurológica, llevamos a cabo una evaluación psicométrica del paciente: Test Breve de Inteligencia de Kaufman o K-BIT, Escala de Inteligencia de Wechsler para niños-IV o WISC-IV y un cribado de síntomas de ansiedad/depresión (Inventario de Depresión Infantil o CDI, Escala de Ansiedad Infantil de Spence o SCAS). Otros cuestionarios completados al inicio fueron el Cuestionario NICHQ Vanderbilt en sus versiones para padres y maestros y el inventario de evaluación de las funciones ejecutivas BRIEF (Behavior Rating Inventory of Executive Function). Sólo aquellos pacientes que cumplieron estrictamente los criterios de selección fueron invitados a participar en el estudio. Como criterios de inclusión, debían ser pacientes con diagnóstico confirmado de TDAH, en ausencia de otra enfermedad endocrina, metabólica o neurológica, y no sometidos a ningún tipo de tratamiento farmacológico prolongado. Se consideró criterio de exclusión la existencia previa de patología cardíaca o cardiovascular, glaucoma, trastorno psicótico, patología grave que requiriese polimedicación o la presencia de discapacidad intelectual leve, moderada o grave (cociente intelectual menor de 70). En total se incluyeron 40 pacientes con TDAH (27 varones y 13 mujeres), con edades entre 7 y 15 años al inicio del estudio. De ellos, 22 (55%) pertenecieron al subtipo inatento de TDAH, 16 (40%) al combinado y 2 de ellos (5%) al subtipo hiperactivo-impulsivo. Las puntuaciones obtenidas en el K-BIT/WISC-IV revelaron un CI medio en 22 pacientes (55%), medio-bajo en 15 de ellos (37,50%) y un CI alto en los restantes 3 pacientes (7,50%). Metodología: Para el cumplimiento de estos objetivos fue llevado a cabo un ensayo clínico abierto diseñado en 2 fases. 1) Durante la primera fase, fueron reclutados los pacientes de los grupos G-C y G-TS, a quienes se realizó una medición actigráfica inicial18 (The Actiwatch Activity Monitoring System®, propiedad de CamNtech Ltd.) y determinaciones plasmáticas de melatonina y de 6s-aMT en orina por medio de radioinmunoensayo (RIA). En aquellos pacientes seleccionados del G-TS con alteraciones en la producción y/o ritmo de secreción de melatonina, se volvieron a realizar nuevas mediciones actigráficas y analíticas tras administrar melatonina durante 3 meses (dosis de 3 mg/día ingerida 30 minutos antes de irse a dormir). 2) Durante la segunda fase, fueron incluidos los pacientes con diagnóstico confirmado de TDAH (grupo antes de tratamiento o G-AT). En ellos se realizó un estudio del perfil de sueño mediante actigrafía de forma ininterrumpida durante 1 semana, un análisis del perfil sérico de ácidos grasos mediante cromatografía de gases y una evaluación de la atención por medio de la Escala Magallanes de Atención Visual (EMAV). En los pacientes que cumplieron criterios de tratamiento farmacológico se les administró MTF (1 mg/kg/día), melatonina (1mg/día) y ácidos grasos ω-3 (docosahexaenoico o DHA 250 mg + eicosapentaenoico o EPA 70 mg). Tras 1 mes de tratamiento, se volvieron a realizar las mismas determinaciones, para hacer finalmente un análisis comparativo entre las mismas, así como una comparación entre los resultados actigráficos antes/después del tratamiento por medio de un modelo de red neuronal. Todos los padres/pacientes aportaron su consentimiento informado por escrito para la participación en el estudio, así como todos los procedimientos fueron llevados a cabo conforme a la Declaración de Helsinki para la realización de investigación en humanos. Resultados: 1) Durante la primera fase del proyecto, el estudio actigráfico reveló diferencias estadísticamente significativas (p < 0,001) entre el G-C y el G-TS para las variables de fin del sueño, tiempo real de sueño, tiempo real despierto, eficiencia de sueño, tiempo de latencia y número de despertares. En el G-TS los valores medios de 6s-aMT en orina diurna fueron significativamente más elevados, mientras que en orina nocturna y de 24 horas resultaron significativamente más bajos en relación al G-C. Seleccionamos 14 pacientes del G-TS en quienes se demostraron alteraciones en la producción y/o ritmo de secreción de melatonina. Tras el ensayo con melatonina, se observó un incremento estadísticamente significativo de sus valores plasmáticos y en orina, incluso superiores a los del G-C. Estos cambios fueron acompañados por una mejoría de los valores actigráficos. 2) Durante la segunda fase del proyecto no se observaron diferencias estadísticamente significativas en los parámetros somatométricos ni analíticos básicos entre los pacientes con TDAH antes (G-AT) y después de tratamiento (G-DT). En relación al estudio actigráfico, la única diferencia estadísticamente significativa (p < 0,040) fue un aumento del tiempo real de sueño en el G-DT. Además, el modelo de red neuronal no fue capaz de clasificar a los pacientes como medicados o no medicados en función de sus datos actigráficos. El análisis de ácidos grasos reveló una disminución estadísticamente significativa de algunos ácidos grasos ω-6 en el G-DT, como el ácido araquidónico (p < 0,030), así como un aumento (no significativo) en un 4 y 30% de los niveles de DHA y EPA, respectivamente. El índice de calidad atencional (según los resultados del test EMAV) fue significativamente más elevado en el G-DT (p < 0,026). Globalmente, se produjo una mejoría de los síntomas del TDAH corroborada por padres, profesores y el personal facultativo tras 1 mes de tratamiento. La medicación fue bien tolerada por todos los pacientes. Discusión: a) Actigrafía como herramienta diagnóstica para los trastornos de sueño en pacientes pediátricos en general, y en niños con TDAH en particular: Como podemos comprobar, la actigrafía, de acuerdo a lo afirmado por estudios previos18, fue capaz de proporcionarnos patrones de sueño de las distintas muestras estudiadas de pacientes (G-C, G-TS, G-AT y G-DT), con una adecuada correlación con los datos objetivos ofrecidos por las mediciones de melatonina (19). Las diferencias entre los patrones de sueño de los grupos G-C y G-TS quedaron claramente reflejadas en los análisis actigráficos, así como la mejoría posterior que siguió a la normalización de la producción de melatonina y regulación circadiana de su secreción tras el ensayo terapéutico con esta indolamina. En el caso de los pacientes de la segunda fase del proyecto (G-AT y G-DT), las dificultades en el sueño identificadas mediante actigrafía serán confirmadas posteriormente (última fase del proyecto), como es de esperar, con una prueba diagnóstica definitiva (gold standard) como la polisomnografía (PSG). Frente a esta última, la actigrafía dispone de la ventaja de proporcionarnos registros no invasivos de sueño y mediciones fiables (20) con una comodidad de uso que la convierten en una herramienta válida de cribado de los trastornos de sueño en niños en general, y en pacientes pediátricos con TDAH en particular. b) Dificultades de sueño en pacientes con TDAH. Papel de la melatonina e influencia de la medicación psicoestimulante: Actualmente, la inducción del sueño es la propiedad más aceptada de la melatonina, lo que hace de ella, junto a su excelente perfil de seguridad, una alternativa terapéutica especialmente interesante en el caso de poblaciones pediátricas (21). El estudio llevado a cabo durante la primera fase del proyecto (G-C y G-TS), muestra utilidad del tratamiento con melatonina en trastornos intrínsecos del sueño que cursaron con alteración del ritmo circadiano, escasa producción hormonal o desajuste de fase. Dentro de la población infantil, un importante grupo de candidatos al empleo de la melatonina lo constituyen aquellos niños con TDAH (22), entre otros ejemplos. Hallazgos de diferentes estudios han inducido a pensar que las producciones diurnas y nocturnas de melatonina estén realmente incrementadas en pacientes con TDAH, y que la causa de una deficiente acción de la misma sea un aumento de su catabolismo (23-25). El incremento en la producción melatoninérgica sería debido, por un lado, a la disminución de los niveles del neurotransmisor gamma-aminobutírico (GABA), que actuaría como regulador de la secreción circadiana de melatonina (26-28) y, por otro, a una mayor secreción de melatonina de origen extrapineal durante el horario diurno (29). No obstante, el estudio de Molina-Carballo et al. (23) muestra semejantes niveles plasmáticos de melatonina entre pacientes con TDAH y niños sanos, lo cual no sería acorde con incrementos en su producción. La cuestión acerca de la fisiopatología de los trastornos del sueño en pacientes con TDAH, como podemos comprobar, no dispone aún de una respuesta clara y requiere de más investigaciones al respecto. En relación a la medicación psicoestimulante, como han referido Cubero-Millán et al. (24), induce reducción de las concentraciones séricas vespertinas de serotonina (5-HT) y de los niveles diurnos de melatonina, mientras conduce a un aumento de su concentración nocturna con reducción de la excreción urinaria de 6s-aMT. Esta circunstancia parece indicar que la medicación psicoestimulante influye en el catabolismo de la melatonina induciendo una ruta alternativa para su metabolización. c) Efectos terapéuticos de la melatonina sobre los problemas de sueño de pacientes con TDAH: En el caso de niños con TDAH, los ensayos clínicos realizados revelan la capacidad de la melatonina para reducir significativamente la latencia de sueño y prolongar la duración total del mismo30. Administrada junto a MTF, es capaz de mejorar las perturbaciones que la medicación psicoestimulante puede inducir sobre el sueño (31,32). Ejemplo de ello son las comparaciones de los valores actigráficos entre los grupos G-AT y G-DT. Como pudimos comprobar, los valores medios de las variables actigráficas apenas variaron al mes de añadir melatonina al tratamiento psicoestimulante, salvo en el caso del tiempo real de sueño, que fue significativamente más alargado en el G-DT. El análisis comparativo actigráfico fue corroborado con la aplicación de un modelo de red neuronal, el cual, tras operar con 5 y 10 neuronas, demostró la semejanza entre los patrones de sueño de uno y otro grupo y la incapacidad para clasificarlos como categorías distintas. En ninguno de nuestros pacientes se reportaron efectos adversos graves a 1 mes de tratamiento con melatonina, siendo adecuadamente tolerada en todos los casos. Otro beneficio que parece obtenerse de la combinación de melatonina y MTF es que la primera parece ejercer una acción neuroprotectora previniendo los efectos tóxicos que los psicoestimulantes pueden inducir sobre el metabolismo cerebral (33,34) al promover la producción de radicales libres e inducir la transcripción de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS) (35,36). Ejemplos de ello son los continuos trabajos realizados por nuestro grupo de investigación acerca de los beneficios neuroprotectores y antioxidantes obtenidos con el empleo de melatonina en niños (37-41). d) Consideraciones sobre el perfil de ácidos grasos en nuestra muestra de pacientes con TDAH: La administración de ácidos grasos ω-3 a niños con TDAH es un aspecto de la nutrición y el tratamiento de estos pacientes que aún plantea importantes incógnitas a pesar de la extensa literatura existente (42) y de ser uno de los posibles tratamientos alternativos más estudiados para el TDAH (43). En nuestro trabajo aportamos una fórmula en la que tenemos cierta experiencia por su adecuada tolerancia, dosis relativamente baja, y que consideramos “a priori” que podría ser útil para nuestros pacientes. Lógicamente, la valoración definitiva de sus posibles efectos beneficiosos será obtenida en un futuro, cuando el proyecto sea terminado y podamos evaluar la cohorte completa de pacientes reclutados tras un seguimiento de 2 años, incluir un mayor número de sujetos y modificar la dosis en el seguimiento. Por todo ello, creemos que el interés de aportar estos datos preliminares radica precisamente en la posibilidad de disponer de una referencia inicial en relación a los efectos clínicos, la tolerancia y las modificaciones en las concentraciones de los distintos ácidos grasos (44). Los aportes empleados en nuestro trabajo (70 mg de EPA y 250 mg de DHA) están en consonancia con los aportes de ω-3 recomendados actualmente en población pediátrica (45,46). Sin embargo, la proporción ω-6/ω-3 de los hábitos dietéticos occidentales actuales es de 12/1 o incluso mayor, alejándose de los valores 4/1 ó 2/1 recomendados por la FAO/OMS (47), con los riesgos que ello supone sobre los mecanismos de aterosclerosis y neuroinflamación. Por esta razón, gran número de autores y organismos internacionales recomiendan la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LC-PUFAs) ω-3 para garantizar un desarrollo cerebral correcto y una función cognitiva y visual óptimas. Muestra de ello son los estudios clínicos desarrollados en los últimos años, en los que se determinan los efectos de la suplementación con LC-PUFAs ω-3 en la función cognitiva y el comportamiento en niños sanos (48-55). Ahora bien, los resultados dependen en gran medida de la combinación de los LC-PUFAs utilizados y de la concentración de cada uno de los mismos (56). Mientras en niños sanos se reportan resultados positivos con diferentes pautas cuantitativas y cualitativas de ácidos grasos de la serie ω-3 (54,55), en pacientes TDAH, en cambio, parece que la combinación de EPA, DHA (ω-3) y/o ácido gamma-linolénico (GLA, de la serie ω-6) en cantidades decrecientes es la más apropiada, como demuestran los estudios de Richardson (57), Sinn (58) y Johnson (59), los ensayos clínicos de Gustafsson (60), Huss (61), Manor et al. (62) o el metanálisis de Bloch y Qawasmi (63). En el trabajo que presentamos, tras la medicación apreciamos un ligero descenso del cociente ω-6/ω-3 que no llegó a alcanzar la significación estadística, lo que invitó a pensar en posibles modificaciones de la dosis a administrar. De hecho, en el seguimiento de esta cohorte se modificarán los aportes administrados de DHA/EPA en la siguiente etapa, modificaciones que favorecerían, en teoría, los mecanismos protectores anteriormente descritos (44). Consideremos también que la monitorización inicial se produjo tan sólo 1 mes después del tratamiento. De momento, la eficacia clínica en nuestro trabajo ha resultado excelente y la tolerancia adecuada, no reportándose ningún caso de abandono del estudio debido a efectos secundarios. Como se puede apreciar en esta etapa de nuestro proyecto, las proporciones de EPA y DHA no fueron las mismas (250 mg DHA, 70 mg EPA), por lo que las comparaciones han de ser necesariamente relativas (44). Sí encontramos beneficios en las manifestaciones del TDAH, en el rendimiento escolar y en la eficiencia del sueño44. No obstante, esperamos que con el seguimiento podamos obtener más información para poder ajustar las dosis, las proporciones de los componentes, valorar su tolerancia y sus efectos terapéuticos a medio y largo plazo (64). Conclusiones. a) Los trastornos del sueño presentan una considerable prevalencia en la infancia y, en particular, en los niños con TDAH, por lo que deberían ser investigados en todo niño derivado a la consulta por sospecha de este trastorno. b) La actigrafía representa una herramienta fiable y práctica para realizar un cribado inicial de los problemas de sueño en la población pediátrica. c) La melatonina es un recurso terapéutico inocuo y eficaz en pacientes que presentan trastornos del sueño y alteraciones en el ritmo de producción de melatonina. d) En el niño con TDAH asociado a un trastorno del sueño, ya sea de forma primaria o secundariamente al tratamiento con psicoestimulantes (Metilfenidato/MTF), la melatonina se ha mostrado igualmente eficaz. e) Los ácidos grasos ω-3 podrían representar una terapia adyuvante en el TDAH y potenciar los efectos de MTF y melatonina. De todas formas, un seguimiento a medio y largo plazo de estos pacientes (última fase del proyecto), ensayando diferentes combinaciones de ácidos grasos ω-3, espera aportar más evidencias sobre los resultados preliminares obtenidos en esta experiencia.