Complejos metálicos de derivados triazolopirimidínicos y 7-deazapurinascaracterización estructural, actividad antiparasitaria y metalización de oligonucleótidos

Resumen

Tanto los derivados triazolopirimidínicos como los ligandos deazapurinicos son modelos de las nucleobases constituyentes de ácidos nucleicos que modifican los patrones de coordinación clásicos de las nucleobases naturales. Así mismo, estos compuestos pueden actuar como ligando en procesos de coordinación con metales, dando lugar a una amplia variedad de complejos metálicos. Es por ello que se han seleccionado este tipo de moléculas y los compuestos metálicos derivados de ellas para evaluar su potencial actividad biológica, concretamente su efectividad como fármaco antiparasitario, así como su importancia en la formación de sistemas metal-ADN, que nos permiten funcionalizar pares de bases en dobles hélices de ADN dando lugar a hilos molecular es con novedosas propiedades. En primer lugar, se sintetizan una serie derivados triazolopirimidínicos que una vez caracterizados espectroscópicamente, se procede a estudiar su comportamiento como ligandos frente a diversos iones metálicos de transición. Para ello, se utilizan métodos de síntesis convencionales y no convencionales (termales, microondas, etc...). Una vez analizados los complejos y establecida su pureza se procede a la caracterización espectroscópica utilizando para ello las técnicas de IR, UV y RMN. Se estudia también la estabilidad térmica de los complejos aislados, utilizando las técnicas de termogravimetría y calorimetría diferencial de barrido. En el caso de monocristales aislados de algunos de los complejos, se procede a determinar sus estructuras mediante la técnica de difracción de Rayos X. La leishmaniasis y la enfermedad de Chagas son enfermedades que afectan sustancialmente en las regiones tropicales y subtropicales a un elevado número de personas causando mortalidad y problemas económicos. Los principales fármacos utilizados actualmente para combatir la leishmaniasis son derivados antimoniales que producen diversos efectos secundarios. Por otra parte, la administración del fármaco es difícil ya que bajas dosis favorecen la resistencia en el parasito y elevadas dosis son tóxicas. En el caso de la enfermedad de Chagas, los principales fármacos que se utilizan en la actualidad son heterociclos nitroaromáticos, compuestos que tienen también serios efectos secundarios. El diseño de nuevos fármacos activos frente a las diversas formas de estas enfermedades parasitarias es una necesidad urgente. Por otra parte, el estudio de la interacción de los derivados triazolopirimidínicos con iones de plata(I) nos ha permitido aislar una serie de complejos de coordinación en los que se observó, mediante difracción de Rayos X, que estas moléculas se coordinan a los iones plata(I) de forma lineal. Este hecho nos hizo pensar que podríamos utilizar nuevos ligandos de tipo 7-deazaAdenina (7CA) y 7-deazaGuanina (7CG), análogos a las triazolopirimidinas, para interaccionar con dichos iones plata(I) originando pares de bases mediadas por metales que podrían tener importantes aplicaciones biotecnológicas. Las nucleobases artificiales 7CA y 7CG se diferencian de sus homólogas canónicas (Adenina y Guanina) en que un grupo CH sustituye el átomo N7, sin perder las propiedades de reconocimiento naturales. Debido a ello, se favorece la interacción de iones metálicos al átomo N1, localizado en la cara Watson Crick. Por tanto, es posible formar pares de bases de tipo 7CA-T y 7CG-C mediante la formación de enlaces de hidrógeno de tipo Watson-Crick, y posteriormente sustituir un enlace de hidrógeno por un enlace de coordinación, dando lugar a pares de bases mediadas por iones metálicos. Esta estrategia puede dar lugar a un importante desarrollo nano-tecnológico basado en sistemas metal-ADN, ya que los iones metálicos confieren un conjunto de propiedades físicas y químicas únicas. La caracterización de dichas propiedades se realiza en disolución por diversas técnicas, tales como dicroísmo circular, espectroscopia UV-visible, infrarroja, de fluorescencia, de masas con ionización por electrospray y por desorción/ionización láser asistida por matriz, resonancia magnética nuclear, microscopía de fuerzas atómicas, cromatografía de HPLC y electroforesis. Both triazolopyrimidine and deazapurine derivatives are nucleobase models which modify the classical coordination patterns of natural nucleobases. Likewise, these compounds can act as ligand in coordination processes with metals, giving rise to a wide variety of metal complexes. For this reason, this type of molecules and their metal complexes have been selected to evaluate their potential biological activity, namely their effectiveness as antiparasitic drug, as well as their importance in the formation of metal-DNA systems, which allow to functionalize base pairs in DNA duplex giving rise to molecular wires is with novel properties. First, a series of new triazolopyrimidine derivatives were synthesized characterized and their behaviour as ligands was studied against various transition metal ions. For this, conventional and non-conventional synthesis methods were used. Once the complexes were analysed and established their purity, the spectroscopic characterization was carried out using IR, UV and NMR spectroscopy techniques. Thermal stability was also studied, using thermogravimetry and differential scanning calorimetry. The structure of single crystals was determined by the X-ray diffraction technique, which gives a view of the structural characteristics of these compounds. Leishmaniasis and Chagas disease are illnesses that affect a large number of people in tropical and subtropical regions, causing mortality and economic problems. The main drugs currently used to fight leishmaniasis are antimonial derivatives that produce various side effects. On the other hand, administration of the drug is difficult, low doses favour the parasite resistance and high doses are toxic. For Chagas disease, the main drugs used today are nitroaromatic heterocycles, compounds that also have serious side effects. The design of new drugs active against various forms of these parasitic diseases is an urgent need. On the other hand, the study of the interaction of the triazolopyrimidine derivatives with silver (I) ions allowed isolate a series of coordination complexes, where the X-ray diffraction shows that these molecules coordinate with ions silver (I) in a linear fashion. This fact made us think that we could use new 7-deazaAdenine (7CA) and 7-deazaGuanine (7CG) ligands, analogous to triazolopyrimidines, to interact with silver (I) ions to give metal-mediated base pairs that could have important biotechnological applications. Artificial nucleobases 7CA and 7CG differ from their canonical homologous (Adenine and Guanine) in one CH group which replaces the N7 atom, keeping the natural recognition properties. Because of this, the interaction of metal ions to the N1 atom, located in the Watson Crick face, is favoured. It is also possible to form 7CA-T and 7CG-C type base pairs by the formation of hydrogen bonds Watson-Crick type, and substitute a hydrogen bond for a coordination bond, resulting in base pairs mediated by metal ions. This strategy can lead to important nano-technological development based on metal-DNA systems, since the metallic ions confer a set of unique physical and chemical properties. The characterization of these properties is performed in solution by various techniques, such as circular dichroism, UV-visible, IR, fluorescence, mass spectroscopy, nuclear magnetic resonance, atomic forces, HPLC chromatography and electrophoresis.