Efecto antileishmanico y estudio del modo de acción de tres derivados alquil-lisofosfolípidos

Abstract

La leishmaniosis visceral esta causada por Leishmania donovani, y causa altos números de muertes en gran parte del planeta. Los tratamientos usados contra la enfermedad son en la mayoría tóxicos y el parásito les ha desarrollado resistencia. En esta tesis se ha estudiado el modo de acción de tres Alquil-lisofosfolípidos (ALPs), la Edelfosina, Hexacedilfosfocolina y la Ilmofosina, sobre el agente eitológico del kala-azar indio: Leishmania donovani. Así, se han comprobado tanto los efectos de los tres compuestos sobre la multiplicación de los promastigotes y amastigotes de L.donovani, como la citotoxicidad de dichos fármacos sobre las células hospedadoras del parásito. También se ha puesto de manifiesto el efecto de los alquil-lisofosfolípidos (ALPs) sobre la biosíntesis de ADN, ARN y proteínas y sobre la síntesis de proteínas de estrés por el parásito tratado. En la tesis, además, se han comprobado los efectos de los fármacos sobre el metabolismo de la glucosa y sobre una enzima del metabolismo de los fosfolípidos. La actividad de los Alquil-lisofosfolípidos sobre Leishmania donovani se ha evaluado en otros aspectos moleculares del parásito; entre otros se han estudiado las variaciones del pH intracelular en los parásitos como en los macrófagos parasitados y el efecto de los compuestos sobre los intercambios reguladores de pH, como también se han evaluado los cambios sufridos en las fases del ciclo celular de los promastigotes y la inducción de apoptosis y de necrosis en el parásito. Se ha obtenido una cepa del parásito resistente a la hexadecilfosfocolina y la resistencia adquirida no se debe a una amplificación génica. Los tres Alquil-lisofosfolípidos ensayados muestran actividad frente a las formas promastigotas y amastigotas de L.donovani, con mayor efecto frente a las formas intracelulares, actuando indirectamente sobre los macrófagos parasitados. Los productos finales del metabolismo que s