Síntesis y actividad biológica frente a óxido nítrico sintasa de nuevos derivados kinurenamínicos y pirazolínicos

Resumen

En la investigación contenida en esta Memoria se han diseñado, sintetizado y caracterizado cuarenta compuestos finales que caen dentro de dos categorías estructurales: A,- Pirazolinas B,- Kinurenaminas Con objeto de profundizar en un modelo de farmacóforo para la inhibición de la actividad de la óxido nítrico sintasa neuronal propuesto anteriormente en otros trabajos por este grupo de investigación, y por otro lado, con objeto de buscar nuevos inhibidores selectivos de la NOS. De la superposición de los compuestos de ambas familias pirazolínica y Kinurenamínica con el modelo de farmacóforo para la inhibición de la catividad nNOS estriatal se puede decir que: A,- La inactividad de los compuestos de la familia pirazolínica puede ser debida a los elevados valores de energía que requieren los compuestos de los diferentes grupos (A-F) para adaptarse a la conformación propuesta como farmacófora, y a la presencia del sustituyente etoxicarbonilo en una zona considerada de elevado impedimento estérico. B,- La baja actividad de los compuestos de la familia kinurenamínica puede ser debida, aunque no de forma ampliamente segura, a la mayor lipofilia del cloro en relación al grupo metoxilo. De todos los compuestos sintetizados y ensayados en esta Memoria el más destacado es el derivado AC-29, no tanto por su potencia inhibitoria de la actividad iNOS cerebral, sino por su elevada selectividad hacia esta isoforma; esto supone un importante hallazgo ya que hasta el momento se han descrito pocos inhibidores con una selectividad muy elevada por la isorforma iNOS frente a nNOS. Los compuestos pertenecientes a la familia kinurenamínica muestran efectos diferentes sobre ambas isoformas de la NOS sobre las que han sido ensayados; así sobre iNOS producen una excitación de su actividad, mientras que sobre nNOS producen una inhibición de la misma, este hecho resulta bastante curioso y puede indicar que no existen tantas