Control of opioid analgesia and tolerance by sigma-1 receptorsStudies on nociceptive and inflammatory joint pain

Resumen

Los receptores sigma-1 son una diana farmacológica prometedora para el tratamiento del dolor (Sánchez-Fernández et al., 2017). Entre los antagonistas selectivos sigma-1, el que ha sido caracterizado con mayor profundidad es el S1RA (Vela et al., 2015). Este fármaco ha sido evaluado en estudios de fase II para el dolor neuropático, con resultados prometedores (Bruna et al., 2018). Además, diversos estudios preclínicos muestran que la inhibición del receptor sigma-1 incrementa la analgesia opioide (Sánchez-Fernández et al., 2017; Zamanillo et al., 2013), y de hecho, otra indicación potencial para el uso clínico del S1RA en pacientes humanos es como adyuvante a la analgesia opioide (Vela et al., 2015). En esta Tesis Doctoral nos centramos en el estudio de la modulación de la analgesia opioide por los receptores sigma-1. Inicialmente estudiamos esta modulación en modelos de dolor nociceptivo producido tanto por estímulos mecánicos como térmicos en el ratón. Encontramos que la administración local de los agonistas opioides µ morfina, oxicodona y buprenorfina producía efectos antinociceptivos locales frente a un estímulo térmico (placa caliente unilateral a 55 ºC) pero no mecánico (presión plantar con 450 g). La inhibición del receptor sigma-1, tanto en ratones desprovistos de este receptor como por su antagonismo farmacológico mediante el S1RA, indujo un gran incremento de la analgesia opioide periférica frente al estímulo mecánico pero no frente al estímulo térmico. Mediante ensayos inmunohistoquímicos, encontramos que el receptor sigma-1 se encuentra presente a niveles muy elevados en las neuronas C no peptidéricas (IB4+) de los ganglios de las raíces dorsales espinales (donde se encuentran los somas de las neuronas aferentes primarias), mientras que las neuronas C peptidérgicas (TRPV1+) presentaban unos niveles de receptores sigma-1 más reducidos. La eliminación de las neuronas C peptidérgicas mediante la administración in vivo de resiniferatoxina, un superagonista TRPV1, no alteró ni el dolor por el estímulo mecánico ni los efectos del antagonismo sigma-1 en la analgesia opioide periférica frente a este tipo de estimulación dolorosa. Sin embargo, el tratamiento con esta toxina inhibió las respuestas dolorosas frente al estímulo térmico, así como el efecto analgésico de la administración local de morfina frente a este tipo de estímulo. Por lo tanto, la analgesia opioide periférica frente al estímulo nociceptivo mecánico está inhibida de manera tónica por la actividad de los receptores sigma-1, mientras que la analgesia opioide periférica frente al estímulo nociceptivo térmico (la cual es producida en neuronas C peptidérigicas) no es modulable por este receptor. Además, estudiamos la modulación de la analgesia opioide por los receptores sigma-1 durante el dolor patológico, en concreto en un modelo murino de inflamación articular dolorosa. Exploramos no sólo los efectos de esta interacción en la alodinia mecánica (la medida estándar de dolor crónico en estudios preclínicos), sino que también estudiamos los efectos de la modulación de la analgesia opioide por el receptor sigma-1 en la alteración funcional inducida por el dolor articular. En concreto, focalizamos nuestros esfuerzos en la fuerza de agarre como indicador de la interferencia del dolor en la función física. Este parámetro se usa rutinariamente en las consultas de reumatología, y sus variaciones correlacionan no sólo con la progresión de la patología articular, sino también con el dolor percibido por el paciente (Fraser et al., 1999; Overend et al., 1999). Sin embargo, la vinculación entre el dolor y la fuerza de agarre está muy poco estudiada en el roedor, por lo que hicimos una caracterización profunda de este parámetro en animales con inflamación articular, previa al estudio del papel del receptor sigma-1 en el dolor inflamatorio. Los animales con inflamación articular en los tobillos inducida por la administración periarticular de adyuvante completo de Freund (CFA, por sus siglas en inglés), mostraron un masivo infiltrado inmunitario a nivel periarticular y alteraciones en la membrana sinovial, junto con alodinia mecánica (medida mediante filamentos de von Frey) y una abrupta disminución en la fuerza de agarre. La alodinia mecánica fue mucho más duradera que las alteraciones en la fuerza de agarre, por lo que no es la responsable de la disminución funcional. De hecho, cuando las alteraciones sinoviales inducidas por la inflamación desaparecieron, los animales recuperaron valores de fuerza de agarre normales mientras que mantuvieron una marcada alodinia mecánica. Tanto la alodinia mecánica como la disminución en la fuerza de agarre fueron revertidas por analgésicos de grupos farmacológicos diferentes. Estos incluyen los fármacos opioides oxicodona y tramadol, los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) ibuprofeno y celecoxib, así como el paracetamol, indicando que tanto la alodinia mecánica como la disminución en la fuerza de agarre responden al tratamiento analgésico, y consecuentemente se deben a las alteraciones sensoriales propias del proceso inflamatorio. Tanto la administración de rojo rutenio (un antagonista TRP), como de resiniferatoxina para eliminar las neuronas TRPV1+, inhibieron completamente la alodinia mecánica mientras que no alteraron la fuerza de agarre de los animales con la inflamación articular. Por consiguiente, la disminución en la fuerza de agarre por la inflamación articular se produce por mecanismos diferentes a la alodinia mecánica, y merece ser usada en estudios preclínicos como una medida adicional de dolor articular para conseguir una visión más global y a la vez más traslacional al humano de la eficacia de los fármacos analgésicos. Por último, dentro del estudio del papel del receptor sigma-1 en el dolor inflamatorio articular, encontramos que el antagonismo del receptor sigma-1 por el S1RA no alteró la alodina mecánica inflamatoria, aunque incrementó levemente la fuerza de agarre de los animales con la inflamación articular. El antagonismo sigma-1 potenció en gran medida el efecto antialodínico de la morfina en los animales con inflamación, sin embargo no modificó el efecto de este opioide en la fuerza de agarre. Además, puesto que la tolerancia analgésica producida tras el tratamiento repetido con agonistas opioides es un problema de gran relevancia clínica (Morgan y Christie, 2011), estudiamos el papel del receptor sigma-1 en la tolerancia analgésica a la morfina. El S1RA, administrado a animales tolerantes a morfina, rescató la analgesia morfínica tanto en la alodinia mecánica como en la fuerza de agarre. Sin embargo, el tratamiento preventivo con S1RA durante la inducción de la tolerancia a la morfina impidió el desarrollo de la tolerancia morfínica únicamente en la fuerza de agarre. Estos resultados ponen de manifiesto tanto el papel del receptor sigma-1 como modulador de la analgesia opioide durante el dolor inflamatorio articular, como las diferencias entre la alodinia mecánica y la fuerza de agarre. En conclusión, los receptores sigma-1 juegan un papel importante en la modulación de la analgesia y la tolerancia opioide (aunque sus efectos dependen del tipo de estímulo doloroso y del parámetro indicador de dolor utilizado). Estos hallazgos podrían tener interés terapéutico para el uso de los antagonistas sigma-1 como adyuvantes a los fármacos opioides. Referencias Bruna J., Videla S., Argyriou A.A., Velasco R., Villoria J., Santos C., Nadal C., Cavaletti G., Alberti P., Briani C., Kalofonos H.P., Cortinovis D., Sust M., Vaque A., Klein T., Plata-Salaman C., 2018. Efficacy of a novel sigma-1 receptor antagonist for oxaliplatin-induced neuropathy: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase IIa clinical trial. Neurotherapeutics 15, 178-189. Fraser A., Vallow J., Preston A., Cooper R.G., 1999. Predicting 'normal' grip strength for rheumatoid arthritis patients. Rheumatology 38, 521-528. Morgan M.M., Christie M.J., 2011. Analysis of opioid efficacy, tolerance, addiction and dependence from cell culture to human. Br. J. Pharmacol. 164, 1322-1334. Overend T.J., Wuori-Fearn J.L., Kramer J.F., MacDermid J.C., 1999. Reliability of a patient-rated forearm evaluation questionnaire for patients with lateral epicondylitis. J. Hand Ther. 12, 31-37. Sánchez-Fernández C., Entrena J.M., Baeyens J.M., Cobos E.J., 2017. Sigma-1 receptor antagonists: a new class of neuromodulatory analgesics. Adv. Exp. Med. Biol. 964, 109-132. Vela J.M., Merlos M., Almansa C., 2015. Investigational sigma-1 receptor antagonists for the treatment of pain. Expert. Opin. Investig. Drugs 24, 883-896. Zamanillo D., Romero L., Merlos M., Vela J.M., 2013. Sigma 1 receptor: a new therapeutic target for pain. Eur. J. Pharmacol. 716, 78-93.