Riesgo litiásico y deprivación androgénica en pacientes con cáncer de próstata avanzado

Resumen

INTRODUCCIÓN La terapia de deprivación androgénica (TDA) para el cáncer de próstata se asocia con la aparición de múltiples efectos adversos metabólicos que incluyen el desarrollo de osteoporosis y el incremento del riesgo cardiovascular entre otros (1-4). Tanto el síndrome metabólico como la osteoporosis son conocidos agentes etiopatogénicos de la nefrolitiasis de ácido úrico y de oxalato cálcico respectivamente (5,6). Varios estudios han puesto de manifiesto la relación existente entre la nefrolitiasis recurrente, la pérdida de densidad mineral ósea (DMO) medida con absorciometría dual de rayos-X (DEXA) y el aumento de marcadores de metabolismo óseo en sangre que se relacionan con diferentes marcadores de actividad litogénica tales como el calcio y citrato urinario y su cociente (5). El síndrome metabólico, caracterizado por la presencia de hipertensión arterial, dislipemia, obesidad y resistencia a la insulina puede apreciarse en este tipo de enfermos que comienzan con TDA. Existe un nexo evidente entre el síndrome metabólico y el desarrollo de nefrolitiasis de ácido úrico (6) por lo que la TDA en los pacientes con cáncer de próstata es capaz de producir un incremento de la DMO y el desarrollo de síndrome metabólico (7-9), dos condiciones íntimamente vinculadas a la génesis y recurrencia de la nefrolitiasis (5,6). Los pacientes con TDA suponen un excelente modelo para estudiar el proceso de desmineralización óseo y desarrollo de síndrome metabólico ya que se produce de forma aguda un descenso de la testosterona a rangos de castración que permite aislar adecuadamente su efecto o contribución sin embargo en los estudios mas extensos sobre efectos adversos de TDA en pacientes con cáncer de próstata que existen en la literatura no se analizan iones en orina que pudieran relacionar estos hallazgos con factores de riesgo litógeno (10-12). La hipótesis central del estudio es que la TDA en pacientes con cáncer de próstata conduce al desarrollo de factores de riesgo litógeno y/o nefrolitiasis mediante el proceso de desmineralización ósea y/o desarrollo de síndrome metabólico. DESARROLLO TEÓRICO Se ha diseñado un estudio longitudinal, prospectivo y experimental del tipo antes-después (intervención: TDA) con 38 pacientes diagnosticados de cáncer de próstata entre Octubre del 2015 y Junio de 2016 con un periodo de seguimiento de un año. Todas las variables analizadas se miden de forma basal (previo a la primera inyección de TDA) y al año del tratamiento. Los criterios de exclusión son: metástasis ósea, tratamiento quimioterápico, tratamiento con calcio y/o vitamina D, corticoides, diabetes mellitus tipo II, enfermedades renales y/o del metabolismo fosfocálcico. Las variables incluidas en el estudio fueron: • Clínicas/imagen: presión arterial (mmHg), perímetro abdominal (cm), edad (años), densitometría ósea (T-score, Z.score) lumbar, femoral y de cadera, Tomografía axial computarizada (TAC). • Sangre: glucosa (mg/dl), HDL-colesterol (mg/dl), trigliceridos (mg/dl), índice HOMA, creatinin (mg/dl), ácido úrico (mg/dl), fosfatasa alcalina (U/L), sodio (mEq/l), potasio (mEq/l), cloro (mEq/l), calcio (mg/dl), fósforo (mg/dl), PTH (pg/ml), osteocalcin a(ng/ml), β-crosslaps (ng/ml), vitamina D (ng/ml), testosterona (ng/ml), insulinea (mU/L), Peptido C (ng/ml), Oestradiol (pg/ml), Progesterona (ng/ml) y PSA (mg/dl). • Orina fresca: pH, calcio/creatinina (mg/mg), citrato (mg/dl), oxalato (mg/dl). • Orina de 24 horas: calcio (mg 24h), calcio/creatinina (mg/mg), índice de excreción de calcio (mg/dl filtrado glomerular), fracción de excreción de calcio (%), citrato (mg 24h), oxalato (mg 24h). El estudio estadístico de este proyecto de investigación se ha llevado a cabo utilizando el programa estadístico SPSS 18 (SPSS INC, Chicago). Se ha considerado un valor de p<0,05 como estadísticamente significativo. En primer lugar se ha llevado a cabo un estudio descriptivo empleando medias y desviaciones estándar. Se utilizó el test de t-student para el análisis de las variables cualitativas-cuantitativas y el test de Chi-cuadrado para el estudio de las proporciones. Finalmente se analiza el subgrupo litiasis mediante el test de U-Mann Whitney y se realiza un estudio multivariante incluyendo una curva ROC. RESULTADOS La media de edad fue de 72.26 ± 6.75 años. Al momento de la inclusión 28 de los enfermos presentaban enfermedad organoconfinada, 7 tenían invasión locoregional y sólo 3 tenían metástasis viscerales. Durante el año de seguimiento se constató un empeoramiento del T-score en columna lumbar (de -0.81 a -1.04; p=0.001), cuello femoral (de -1.08 a -1.39, p=0.001) y en la cadera ( de -0.41 a -0.51; p=0.008). En sangre se produce un incremento de la fosfatasa alcalina (de 86.13 ± 24.21 a 97.83 ± 19.59 U/l; p=0.0001), osteocalcina (de 16.28 ± 9.48 a 25.56 ± 12.09 ng/ml; p=0.0001), beta-crosslaps (de 0.42 ± 0.18 a 0.74 ± 0.27 ng/ml; p=0.0001) y de la vitamina D (de 20.48 ± 6.95 a 23.34 ± 6.44 ng/ml; p=0.02). En orina fresca y de 24 horas se detecta un incremento estadísticamente significativo en los niveles de calcio/creatinina (de 0.08 ± 0.06 a 0.13 ± 0.06; p=0.002), calciuria de 24 horas (de 117.69 ± 66.92 169.42 ± 107.18 mg; p=0.0001), el cociente calcio/creatinina de 24 horas (de 0.09 ± 0.05 a 0.11 ± 0.06; p=0.001), índice de excreción de calcio ( de 0.09 ± 0.04 a 0.11 ± 0.05 mg/dl; p=0.001) y la excreción fraccional de calcio ( de 0.86 ± 0.41 a 1.01 ± 0.47 %; p=0.03). Se evidenció la aparición de nefrolitiasis con un tamaño medio de 3.33 ± 1.31 mm en 12 pacientes (31,6%), las medias de las variables al final del estudio se compararon entre los grupos 1 (litiasis si) y 2 y tras aplicar el test de Mann-Whitney se detectaron diferencias estadísticamente significativas en los parámetros: T-score and Z-score en columna lumbar, beta-crosslaps, testosterona y el cociente calcio/creatinina en orina fresca. De todas estas variables significativas en el análisis univariante solo el marcador beta-crosslaps basal se asoció de forma independiente en grupo 1 con la aparición posterior de nefrolitiasis (p= 0,0012). CONCLUSIONES: El tratamiento con análogos de la LH (TDA) puede en el corto plazo incrementar el riesgo de aparición de nefrolitiasis, asociado principalmente al incremento de resorción ósea objetivado en este estudio mediante las variaciones estadísticamente significativas de los parámetros: Beta-crosslaps, cociente calcio/creatinina, calciuria de 24 horas y del T-score en columna lumbar, cadera y cuello femoral. No se detectaron variaciones estadísticamente significativas en las variables que conforman el síndrome metabólico si bien es cierto que el periodo de seguimiento ha sido escaso por lo que es preciso realizar estudios con mayor número de pacientes, grupo control externo y mayor periodo de seguimiento para poder esclarecer el papel de esta entidad en estos enfermos. BIBIOGRAFÍA 1. Rhee H, Gunter JH, Heathcote P, Ho K, Stricker P, Corcoran NM et al (2015) Adverse effects of androgen-deprivation therapy in prostate cancer and their management. BJU Int 115(Suppl 5):3–13 2. 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