Polimorfismos genéticos en fcgr3a y fcgr2a como marcadores de respuesta en las nuevas dianas terapéuticas en artritis reumatoide

Resumen

Los pacientes diagnosticados de AR en los que se inicia el tratamiento con TB se obtiene una disparidad en la respuesta al tratamiento sin tener un conocimiento claro de qué variables influyen en estas diferencias. TCZ y RTX son dos TB dirigidos a nuevas dianas terapéuticas, IL-6 y CD20 respectivamente que se comercializaron para el tratamiento de la AR con posterioridad al grupo de los TNFi. La falta de experiencia clínica y la ausencia de comparaciones directas en los ensayos clínicos frente a TNFi, relegó inicialmente el uso de TCZ a pacientes que hubiesen fracasado al menos a un tratamiento con TNFi y RTX a pacientes que hubieran recibido más de dos líneas de tratamiento. La posterior publicación de estudios que comparan la efectividad de TCZ y RTX frente a TNFi y una mayor experiencia clínica, hace que ambos fármacos se posicionen como una primera opción más de tratamiento en pacientes naive y refractarios a un TNFi respectivamente. La existencia de múltiples opciones terapéuticas para tratar a un paciente candidato a TB pone de manifiesto la necesidad de disponer de predictores de respuesta que permitan seleccionar el tratamiento al que mejor vaya a responder el paciente. La genética es una variable fundamental para explicar esa variabilidad en la respuesta de los pacientes. Es necesario identificar biomarcadores genéticos con el fin de seleccionar aquellos pacientes que genéticamente estén predispuestos a responder mejor al tratamiento y de esta formar hacer una individualización de la terapia. Los anticuerpos monoclonales utilizados en AR son estructuralmente IgG y todos tienen en común la fracción Fc. Polimorfismos en el gen FCGR3A y FCGR2A, los cuales expresan los receptores de membrana FCGR3A/2A con afinidad por las fracciones Fc de las IgG, se han asociado con la respuesta al tratamiento con RTX y TNFi (Infliximab, Adalimumab y Etanercept) en algunos estudios. Por el contrario, no existen estudios en los que se haya evidenciado la relación de estos polimorfismos con la respuesta a TCZ y el SNP rs1801274 en RTX para pacientes con AR. Sin embargo, la fracción Fc del anticuerpo monoclonal (TCZ y RTX) estructuralmente es igual que los biológicos previamente citados. La presencia de resultados contradictorios para los tratamientos TNFi (Infliximab, Adalimumab y Etanercept) y la baja cohorte de pacientes hacen que la replicación de los resultados en otra población de pacientes sea muy importante para que se afiance los polimorfismos de los genes FCGR3A/2A como predictores de respuesta. La hipótesis del estudio plantea que los polimorfismos de los genes que codifican los receptores FCGR2A y FCGR3A puedan influir en la respuesta interindividual en fármacos como TCZ/RTX, y puedan utilizarse como biomarcadores para seleccionar al paciente que mejor vaya a responder a estos tratamientos. El objetivo de este estudio fue investigar la influencia de factores clínicos, bioquímicos y los SNP rs396991y rs1801274, en la respuesta EULAR, remisión, baja actividad de la enfermedad (LDA) y variación del DAS28 a Rituximab (RTX) y Tocilizumab (TCZ). Se realizó un estudio de cohortes ambispectivo observacional en pacientes diagnosticados de Artritis Reumatoide (AR) y en tratamiento con TCZ o RTX durante 6, 12 y 18 meses. Se realizó un estudio de cohortes ambispectivo observacional en el Hospital Virgen de las Nieves de Granada (HUVN) en pacientes caucásicos mayores de 18 años con diagnóstico de AR según los criterios de American College of Rheumatology y tratados con TCZ o RTX entre enero de 2009 y febrero de 2016, en los Servicios de Reumatología y de Farmacia del HUVN. En pacientes tratados con TCZ, el análisis multivariante mostró que la variable independiente naive a terapia biológica (TB) se asoció a los 6 meses con respuesta EULAR satisfactoria (OR: 13.666, IC 95: 2.669, 69.974; p=0.002), mayor remisión (OR: 3.754; IC95%:1.195-11.795; p=0.024), y mayor variación del DAS28 (B=-1.118, IC95%: -1.736, -0.640 p<0.001); a los 12 meses mejor respuesta EULAR (OR: 8.246; IC95%: 1.541, 44.125, p=0.014), remisión (OR: 12.732, IC95%: 2.750, 58.952, p=0.001); y a los 18 meses mayor remisión (OR: 4.745; IC95%: 1.378-16.341; p= 0.014) y Low disease Activity (LDA) (OR: 7.868; IC95%: 0.965, 64.179; p=0.054). La edad temprana en el diagnóstico se asoció con respuesta EULAR satisfactoria a los 6 y 12 meses (OR: 0.939, IC 95: 0.895, 0.985 p=0.010) (OR:0.949; IC95%: 0.901, 1.000; p=0.051), y mayor remisión a los 6 y 18 meses (OR: 0.961; IC95%:0.923-0.999; p=0.044) (OR: 0.947; IC95%: 0.906-0.990, p= 0.016). Una menor edad de inicio con TCZ se asoció a los 18 meses con respuesta EULAR satisfactoria (OR: 0.948; IC95%: 0.902, 0.997; p= 0.039) y mayor variación del DAS28 a los 6 y 18 meses (B=-0.033, IC95%: -0.053, -0.013, p=0.001) (B=-0.020, IC95%: -0.036, -0.004; p=0.013). El valor basal elevado de NAT se asoció con respuesta EULAR satisfactoria a los 18 meses (OR: 1.171; IC95%: 0.972, 1.412; p= 0.097) y mayor LDA para un valor basal elevado de NAD a los 6 meses (OR: 0.933; IC95%: 0.859, 1.014; p= 0.101). La administración subcutánea de TCZ se relacionó con una mayor remisión a los 6 meses (OR: 2.921; IC95%: 0.916-9.318; p=0.070), y mayor LDA a los 12 meses (OR: 6.362; IC95%: 0.784, 51.651; p=0.083). El menor número de TB previas a TCZ se relacionó con una mayor LDA a los 6 meses (OR: 0.573; IC95%: 0.391, 0.841; p=0.004). La positividad al factor reumatoide (FR) se relacionó con respuesta EULAR a los 18 meses (OR: 3.719; IC95%: 1.142, 12.113, p=0.029). Un valor basal elevado de DAS28 se relacionó con una mayor variación del DAS28 a los 6, 12 y 18 meses (B=0.555, IC95%: =0.264, 0.846, p=<0.001) (B=1.006, IC95%: 0.833, 1.179, p<0.001) (B=0.807, IC95%: 0.626, 0.988, p<0.001) respectivamente. Un valor basal elevado de EVA (escala visual analógica) (B=0.015, IC95%: 0.000, 0.029, p=0.045) y de VSG (velocidad sedimentación globular) (B=0.020, IC95%: 0.007, 0.032, p=0.002) se relacionó con una mayor variación del DAS28 a los 6 meses. Los pacientes portadores del genotipo TT del rs396991 del gen FCGR3A (ORTT/GT-GG: 5.075; IC95%: 1.207-21.338; p=0,027) tuvieron mejor respuesta EULAR satisfactoria a los 12 meses. En pacientes tratados con RTX, el análisis multivariante mostró que la presencia del genotipo TT del rs1801274 del gen FCGR2A se asoció a los 6 meses con respuesta EULAR satisfactoria (OR TT/CT-CC: 4.861, IC95%: 1.119, 21.125, p=0.035) y una mayor remisión de la enfermedad (OR: 10.625; IC95%: 1.070, 105.475; p=0.044); a los 12 meses con respuesta EULAR satisfactoria (ORTT/CT-CC: 4.667; IC95%: 0.903-24.120; p=0,066) y una mayor variación del DAS28 (B= 0.782, IC95%: -0.150, 1.715, p= 0.098); y a los 18 meses con respuesta EULAR satisfactoria (OR= 2.487, IC95%: 0.357, 17.316, p= 0.357) y mayor variación del DAS28 (BTT/CT-CC= 1.414, IC95%: 0.195, 2.632, p= 0.025). Un valor basal bajo de EVA se relacionó a los seis meses con remisión (OR: 0.940; IC95%: 0.891, 0.992, p=0.025), LDA (OR: 0.965; IC95%: 0.934, 0.996; p=0.029), y a los 12 meses con LDA (OR: 0.954; IC95%: 0.912-0.997; p=0.035). Un valor basal elevado de DAS28 se asoció con una mayor variación del DAS28 a los 6, 12 y 18 meses (B=0.687, IC95%: 0.343, 1.031, p<0.001) (B=0.564, IC 95: 0.206, 0.922, p=0.003) (B= 0.793, IC95%: 0.165, 1.420, p= 0.016). El valor basal bajo de VSG se vinculó con mayor variación del DAS28 a los 6 meses (B=-0.017, IC95%: -0.035, 0.002, p=0.077) y 18 meses (B= -0.029; IC95%: -0.061, 0.002, p= 0.068). Hubo mayor remisión a los 12 meses en los pacientes con un menor número de TB previos a RTX (OR: 0.206; IC95%: 0.039-1.101; p=0.065). El valor basal elevado de NAT se asoció con remisión a los 18 meses (OR: 1.465, IC95%: 0.987, 2.172, p= 0.058). La presencia del alelo G en el rs396991 del gen FCGR3A se relacionó con LDA (ORGG-GT/TT: 4.904, IC95%: 0.844, 28.488, p= 0.077) y con mayor variación del DAS28 (BTT/GT-GG= -1.083, IC95%: -1.984, -0.183, p= 0.021) a los 18 meses. La positividad a ACPA al inicio del tratamiento fue mayor en los pacientes con una mayor variación del DAS28 (B= 0.942, IC95%: -0.150, 2.035, p= 0.087) a los 18 meses. En conclusión, los pacientes con AR tratados con RTX respondieron mejor al tratamiento aquellos que portaban el genotipo 158VV FCGR3A y FCGR2A 131HH, tuvieron un menor número de TB previas, ACPA positivo, un valor basal bajo de VSG y EVAp, mientras que se asoció con buena respuesta a TCZ el ser portador del genotipo 158FF FCGR3A, tener un valor basal de DAS28 elevado, la administración subcutánea del fármaco, una edad de inicio de tratamiento menor y que el paciente sea naive a TB al inicio del tratamiento con TCZ.