Variantes alélicas raras en la enfermedad de MénièreDe los casos familiares a los casos esporádicos

Resumen

Resumen La enfermedad de Meniere [EM;MIM 156000] es un trastorno crónico caracterizado por ataques de vértigo asociados a pérdida de audición neurosensorial en bajas a medias frecuencias. Aunque su etiología permanece desconocida, su prevalencia es de alrededor de 0.5 a 1 por 1000 individuos, afectando en mayor medida a casos familiares que a esporádicos. La enfermedad de Meniere muestras una alta heterogeneidad clínica y formas con fenotipos incompletos que complican su diagnóstico. El objetivo de esta tesis es obtener una exhaustiva imagen de la genética de la enfermedad de Meniere, y caracterizar sus formas esporádicas y familiares. Así pues, el primer objetivo es incrementar la información que tenemos sobre la enfermedad de Meniere familiar mediante el estudio de dos familias con casos de Meniere y expresividad heterogénea. El segundo objetivo consiste en entender la genética de un gran número de pacientes de Meniere españoles esporádicos y encontrar marcadores genéticos asociados. Como paso previo, este estudio nos conduce irremediablemente a una puesta a punto de los protocolos para el descubrimiento de variantes candidatas. Nuestros descubrimientos apoyan: 1) La integración de múltiples herramientas de predicción y priorización puede ser usada como protocolo para el descubrimiento de variantes candidatas en muestras de exoma de familias con pocos individuos secuenciados. 2) La validación de dos variantes candidatas en los genes SEMA3D y DPT en dos familias confirman la heterogeneidad genética en casos familiares con penetrancia incompleta y expresividad variable. 3) El estudio de casos esporádicos ha determinado que ciertos genes tienen un enriquecimiento en variantes exónicas sin-sentido en la población española. Esta lista incluye genes como GJB2, CLDN14, USH1G, ESRRB y SLC26A4.