Relación de las poblaciones de pre-adipocitos y el infiltrado inmunológico del tejido adiposo con la enfermedad del hígado graso no alcohólico en obesos mórbidos

Resumen

Introducción: El tejido adiposo es un órgano altamente dinámico compuesto no solo por adipocitos sino por una serie de células que forman la llamada Fracción Vascular Estromal (FVE). Dentro de esta FVE encontramos distintos tipos celulares como las células inmunológicas de ambos sistemas, sistema inmune innato y sistema adaptativo, y diferentes poblaciones de células precursoras de adipocitos (CPAds). La obesidad se caracteriza por un exceso de tejido adiposo. Durante la última década, ha surgido el concepto de que las comorbilidades relacionadas con la obesidad (principalmente la Diabetes tipo 2) se originan, en gran parte, en el propio tejido adiposo. Actualmente se considera la obesidad un estado inflamatorio crónico. La Enfermedad del Hígado Graso no Alcohólica (EHGNA) compone un espectro de enfermedades que abarca desde la Esteatosis Hepática (EH) como forma inicial, pasando por la Esteatohepatitis no Alcohólica (EHNA) y la fibrosis, que puede evolucionar a una cirrosis hepática y, en casos extremos, a un carcinoma hepático. La EHGNA está íntimamente relacionada con la obesidad y la resistencia insulínica, y actualmente se acepta que representa la manifestación hepática del síndrome metabólico. El estado de inflamación crónica de bajo nivel, promovido por la obesidad en los depósitos de grasa, comienza a revertirse unos meses después de la pérdida de peso inducida por la cirugía, al igual que las lesiones asociadas a la EHGNA. En cuanto a los CPAds, solo unos pocos estudios han estimado su grupo en vivo. Además, no existen métodos estandarizados para identificar y cuantificar CPAds humanos. Como resultado, se sabe muy poco sobre la evolución del reservorio de CPAds humano en diferentes situaciones fisiológicas. Objetivos: Analizar cambios en el tejido adiposo y su relación con la EHGNA y la Diabetes tipo 2 a nivel celular, en dos contextos fisiopatológicos diferentes: La progresión de la enfermedad del hígado graso en obesos mórbidos y la remodelación del tejido adiposo en relación a la pérdida de peso inducida por la cirugía bariátrica Hipótesis: La intensidad y el tipo de inflamación crónica de obesos mórbidos provocan una disminución en: (1) la cantidad de células progenitoras de adipocitos y (2) la respuesta de las células progenitoras de adipocitos a las señales de adipogénesis. En consecuencia, se limita la capacidad de expansión del tejido adiposo y se favorece el desarrollo de la enfermedad hepática por depósito de grasa. Adicionalmente, las alteraciones que la obesidad induce en el tejido adiposo pueden ser reversibles y, tras una perdida relevante de peso, el tejido adiposo incrementa la cantidad de células progenitoras de adipocitos, disminuye el grado de inflamación y cambia la composición del infiltrado inmunitario. Material y Métodos: Se han analizado dos cohortes de pacientes: Cohorte de pacientes con obesidad mórbida: 71 pacientes que se sometieron a cirugía bariátrica laparoscópica entre el 15 de octubre de 2014 y el 31 de junio de 2016. Cohorte de pacientes exobesos mórbidos: 28 sujetos operados de obesidad mórbida, después de una pérdida de peso significativa (entre 35 y 70 kg), y después de un tiempo mínimo transcurrido desde 12 a 18 meses desde la cirugía bariátrica. Todos los pacientes con obesidad mórbida operada previamente se sometieron a cirugía abdominoplástica para eliminar el exceso de piel abdominal. Además, en 21 de ellos, las hernias de la pared (originadas en cirugías bariátricas previas) también se repararon a través de la abdominoplastia. El periodo de recogida de muestras fue el mismo que en la cohorte de pacientes obesos. Realizamos una metodología basada en citometría de flujo para medir simultáneamente los principales tipos de células en FVE del tejido adiposo subcutáneo y del tejido adiposo visceral. Se han relacionado las FVE entre obesos mórbidos y exobesos . Ademas, en los pacientes obesos mórbidos, hemos relacionado la FVE de los dos tejidos adiposos con la histología de la biopsia hepática tomada en la misma intervención. Resultados: En 57 obesos mórbidos se determinó la presencia y grado de la EGHNA mediante estudio anatomopatológico de biopsia hepática: a) 29 pacientes con EHGNA sin Esteatohepatitis no Alcohólica y b) 22 pacientes con Esteatohepatitis no Alcohólica. En el grupo de pacientes con EHNA encontramos incrementos significativos de la presencia de diabetes tipo II, glucemia, bilirrubina, AST, ALT y triglicéridos. En estos pacientes con EHNA se aprecian además, cambios en tres poblaciones celulares: a) Reducción de la cantidad de las CPAds, únicamente en tejido adiposo visceral. b) En macrófagos encontramos un cambio fenotípico, hacia un predominio de poblaciones positivas para CD11c (proinflamatorias). Este cambio de fenotipo se realiza, en ambos tipos de tejido, principalmente a expensas de la reducción en la cantidad de poblaciones negativas para CD11c (antiinflamatorias). Únicamente en grasa subcutánea, encontramos reducciones significativas de la cantidad de macrófagos c) En ambos tipos de tejido, encontramos un descenso de la cantidad de mastocitos. La cohorte de 71 obesos mórbidos se analizó en función de la presencia de Diabetes tipo 2. Los pacientes se clasificaron en: a) 40 pacientes sin Diabetes tipo 2 y b) 31 pacientes con Diabetes tipo 2. En obesos mórbidos con Diabetes tipo 2 se aprecian cambios en tres poblaciones celulares: a) Reducción de la cantidad de las CPAds en relación a la presencia de Diabetes tipo 2, en ambos tipos de tejido adiposo. b) En macrófagos encontramos una reducción de la cantidad total en pacientes con Diabetes tipo 2 y una modificación del fenotipo hacia el predominio de fenotipos CD11c+ (proinflamatorios). Los cambios se producen en ambos tipos de tejido. c) En ambos tipos de tejido, encontramos un descenso de la cantidad de mastocitos en pacientes con Diabetes tipo 2. Las dos cohortes de pacientes analizadas (71 obesos mórbidos y 28 exobesos mórbidos) se compararon para analizar la remodelación del tejido adiposo tras una pérdida relevante de peso. En los pacientes exobesos mórbidos se observan cambios en las siguientes poblaciones celulares: a) Incrementos en las poblaciones de células endoteliales. El incremento se produce en ambos tipos de tejido, aunque de mayor relevancia en el tejido adiposo subcutáneo. b) Incrementos considerables de CPAds en ambos tipos de tejido adiposo. c) Descensos considerables en neutrófilos en ambos tipos de tejido. d) En ambos tipos de tejido se observa un cambio en el fenotipo de las poblaciones de macrófagos hacia un descenso de los fenotipos positivos para CD11c (proinflamatorios). e) En ambos tipos de tejido, encontramos un incremento de la cantidad de mastocitos. Conclusiones: La cantidad de CPAds disminuye en pacientes con Obesidad Mórbida con Diabetes tipo 2. La cantidad de CPAds en pacientes con Obesidad Mórbida disminuye en la grasa visceral a medida que progresa la Enfermedad Hepática Asociada a la Obesidad. La cantidad de CPAds en pacientes con Obesidad Mórbida disminuye en ambos tipos de grasa en pacientes con Diabetes tipo 2. La presencia de Diabetes tipo 2 y la progresión de la Lesión Hepática también se asocian a un descenso de los mastocitos en grasa visceral y subcutánea. Así mismo, estas patologías se asocian a una reducción de la cantidad (y proporción) de los fenotipos no inflamatorios de macrófagos en ambos tipos de grasa, subcutáneo y visceral. El fenotipo pro-inflamatorio se mantiene constante. Hasta donde sabemos, informamos por primera vez que, en pacientes obesos, la cantidad de CPAds y mastocitos aumenta considerablemente después de un período prolongado de pérdida de peso. En paralelo, observamos una disminución adicional en la cantidad de neutrófilos y un cambio fenotípico de macrófagos. Estos cambios se produjeron en los dos depósitos de grasa diferentes estudiados. Finalmente, no se observaron variaciones en los linfocitos, ni en cantidad ni en proporción de linfocitos T helper. Bibliografia 1. AjejasBazánMJ,Jiménez-TrujilloMI,WärnbergJ,DomínguezFernández S, López-de-Andrés A, Pérez- Farinós N. Prevalence of childhood overweight/obesity in Spain 1993-2011 and associated risk factors in 2011. Nutr Hosp 2018; 35:84-89 2. Alisi A, Carpino G, Oliveira FL, Panera N, Nobili V, Gaudio E. The role of tissue macrophage-mediated inflammation on NAFLD pathogenesis and its clinical implications. Mediators of Inflammation. 2017; article ID 8162421, 15 pages. 3. Alvehus M, Burén J, Sjöström M, Goedecke J, Olsson T. The human visceral fat depot has a unique inflammatory profile. Obesity (Silver Spring). 2010; 18(5):879-83 4. Amano SU et al. Local proliferation of macrophages contributes to obesity-associated adipose tissue inflammation. Cell Metab. 2014; 19(1):162-171 5. 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