Feasibility of using torsional waves to assess viscoelasticity of cervical tissue

Resumen

Resumen en castellano: El principal objetivo de esta tesis es evaluar la viabilidad de las ondas de torsión para reconstruir parámetros mecánicos, elasticidad, viscosidad y abrir el camino a la no linealidad, midiendo en cervix humano in-vivo y habilitando la tecnología como diagnóstico de parto prematuro y otros trastornos gestacionales. Según la Organización Mundial de la Salud, 15 millones de bebés nacen prematuros al año, esto es, más de 1 de cada 10 recién nacidos, y este número está aumentando en Europa y en países de desarrollo [1]. A nivel mundial, las complicaciones de parto prematuro son la principal causa de mortalidad infantil en menores de cinco años [2]. La prematuridad a menudo conduce a discapacidades a largo plazo como el aprendizaje, problemas visuales, respiratorios y auditivos. En el caso opuesto, la inducción del parto es la principal causa de sufrimiento fetal. Ocurre en aproximadamente el 23.8% de los casos en todo el mundo, mientras que la cesárea debe realizarse en el 35.3% de los casos en los que falla la inducción [3,4]. El embarazo postérmino tiene asociadas complicaciones maternas y perinatales. Hasta ahora, no hay una herramienta clínica disponible que sea fiable para la evaluación cuantitativa y objetiva de la maduración cervical. Los modelos actuales basados en la medida de la longitud cervical, historia obstétrica, el examen vaginal digital y la ecografía del cuello uterino no son capaces de predecir con precisión y suficiente anticipación el parto prematuro o el éxito de la inducción. Aunque existe un consenso acerca de que la maduración cervical desempeña un papel fundamental durante el embarazo, los cambios histológicos y las propiedades biomecánicas del cervix no se han caracterizado completamente [5]. La falta actual de una herramienta clínica para la evaluación cuantitativa de los parámetros biomecánicos del cuello uterino es probablemente una barrera para avanzar en la prevención del parto prematuro y evaluar la probabilidad de éxito de la inducción del parto [6]. Desde 2012, la Organización Mundial de la Salud está fomentando la aceleración de la investigación sobre la causalidad del parto prematuro y probando enfoques efectivos que conduzcan a salvar bebés. Recientemente, en la literatura se han presentado técnicas elastográficas para evaluar la rigidez del cervix cuantitativamente como una herramienta prometedora para estimar el riesgo de parto prematuro, así como para predecir el éxito de la inducción del parto [7-11]. Sin embargo, se puede perder información importante sobre el estado del tejido debido a la no consideración de la viscosidad, ya que estudios recientes sugieren que la viscosidad es otro biomarcador de la salud del tejido [12,13]. Por lo tanto, un conocimiento más profundo sobre la caracterización del comportamiento viscoelástico del tejido cervical podría liberar su potencial para obtener información adicional de diagnóstico clínico. En esta tesis doctoral, la técnica emergente de elastografía de ondas de torsión (TWE) [14,15], una técnica alternativa a los métodos dinámicos, es propuesta para proporcionar una conexión entre las ondas de torsión y la viscoelasticidad cervical. En particular, exploramos la robustez de la nueva técnica propuesta a través de un estudio de sensibilidad del sensor de ondas de torsión que involucra dos variables, la presión aplicada y el ángulo de incidencia sensor-muestra. Este es un estudio preliminar para evaluar la dependencia intraoperadora del método. Después de los resultados positivos del análisis de sensibilidad, se realizaron una serie de experimentos en tejido cervical humano ex-vivo. Los experimentos tuvieron como objetivo combinar información de reometría y TWE, proporcionando dos fuentes de datos para encontrar el modelo reológico más adecuado que se ajuste al comportamiento del tejido cervical. Se empleó la técnica de tiempo de vuelo para medir la velocidad de grupo de las ondas de cizalla, la cual depende de la envolvente de la onda propagada. Este estudio manifiesta que los modelos viscoelásticos Kelvin-Voigt y su versión de derivada fraccional son los que mejor describen las interacciones de las ondas de torsión con el tejido, demostrando la naturaleza dispersiva del cervix, coincidiendo con las evidencias presentes en la literatura. Por un lado, se presentó un enfoque numérico, cuyo propósito era comprender las interacciones de las ondas de torsión con el tejido, lo que determina el modelo reológico óptimo (modelos elástico, Kelvin-Voigt o Maxwell) que mejor describe el comportamiento del tejido cervical. La anatomía del cuello uterino se ha tenido en cuenta en los modelos, considerando las capas epitelial y conectiva. La sonda TWE transmite y recibe ondas de torsión que no solo se propagan a lo largo de la superficie del cuello uterino, sino también en profundidad. Por lo tanto, la onda no solo interactúa con la capa epitelial, sino también con la capa inmediatamente inferior, la capa conectiva. Además, las condiciones de contorno de los modelos numéricos implementados se determinaron mediante ensayos con cámara de alta velocidad. Se describió un problema inverso probabilista (PIP) [16] para seleccionar el modelo más plausible al comparar las mediciones in-vivo en tejido cervical obtenidas con TWE, con las señales sintéticas de los modelos de propagación 2D implementados en diferencias finitas en el dominio del tiempo. Los resultados coinciden con los obtenidos en la primera contribución de esta tesis, el modelo Kelvin-Voigt es el que mejor describe las interacciones entre el tejido y las ondas de torsión. Una vez seleccionado el modelo viscoelástico, los parámetros relacionados con el modelo se reconstruyeron a partir de 18 mediciones experimentales en mujeres embarazadas. Los parámetros del modelo son el módulo de cizalla del epitelio, la viscosidad y el espesor de la capa epitelial y, el módulo de cizalla y la viscosidad de la capa conectiva. Por otro lado, se presentó una validación experimental del método propuesto basado en el enfoque PIP para inferir las propiedades viscoelásticas Kelvin-Voigt usando la técnica TWE [17]. Para testear el nuevo método de reconstrucción, se fabricaron cinco muestras combinando diferentes lotes de gelatinas, para simular la anatomía del tejido cervical. La validación del método se realizó comparando los parámetros Kelvin-Voigt reconstruidos con el PIP en las cinco muestras, con los inferidos con la técnica de elastografía de ondas de cizalla (gold standard en elastografía) en cada uno de los lotes fabricados. En general, según los resultados obtenidos, se puede concluir que los parámetros viscoelásticos reconstruidos por ambos procedimientos son similares y, por lo tanto, este nuevo método está validado para su uso con la técnica TWE. Este trabajo proporciona un método valioso que permitirá una mejor compresión de los cambios en la viscoelasticidad del cuello uterino durante el embarazo y conducirá a mejores métodos de diagnóstico para el parto prematuro y la inducción del parto. La siguiente contribución de esta tesis consiste en proponer un modelo hiperelástico basado en las constantes elásticas de cuarto orden (FOEC) en el sentido de la teoría de Landau [18] para caracterizar la no linealidad del tejido cervical y para validar los parámetros mecánicos inferidos en mujeres embarazadas. En particular, las propiedades elásticas no lineales del tejido cervical ex-vivo se obtuvieron por primera vez mediante pruebas de tracción uniaxiales. Los resultados del modelo hiperelástico propuesto eran similares a los resultados obtenidos con los modelos hiperelásticos más utilizados en la literatura, los modelos Mooney-Rivlin y Odgen. Finalmente, los valores del módulo de cizalla se obtuvieron en las capas epitelial y conectiva mediante el modelo FOEC propuesto, a través de la pendiente de la curva tensión-deformación en la región lineal y mediante una combinación de los parámetros del modelo Odgen. El módulo de cizalla dependía de la ubicación anatómica en el tejido cervical. Se obtuvieron variaciones del mismo orden de magnitud en las capas epitelial y conectiva después de la reconstrucción del módulo de corte con modelos numéricos a través del procedimiento de PIP. La última contribución de esta tesis es la evaluación de la viabilidad y fiabilidad de la técnica TWE para proporcionar datos consistentes sobre los cambios en la rigidez del tejido cervical durante el embarazo [19]. Los datos observados soportan, en primer lugar, la hipótesis de que la técnica TWE tiene la capacidad para cuantificar la rigidez cervical definida por su módulo elástico, y en segundo lugar, que la rigidez de cizalla disminuye durante el embarazo. Los resultados mostraron, por primera vez in-vivo, la viabilidad de las ondas de torsión para medir objetivamente la elasticidad cervical en mujeres embarazadas. Además, los resultados experimentales muestran que la técnica es segura para usarse en la práctica clínica. Todos los valores obtenidos estaban muy por debajo de los umbrales de los parámetros de referencia de la guía de la Administración de Alimentos y Medicamentos. La técnica TWE podría proporcionar datos clínicamente relevantes sobre la maduración cervical además de los obtenidos con la exploración digital y la ecografía estándar. Resumen en inglés: The main objective of this thesis is to evaluate the viability of torsional waves to reconstruct mechanical parameters, elasticity, viscosity and open the way to nonlinearity, measuring in a human cervix in-vivo and enabling the technology as a diagnosis of preterm birth and other gestational disorders. According to World Health Organization, 15 million babies are born preterm per year, this is, more than 1 in 10 newborns, and this number is rising in both developing countries and Europe [1]. Worldwide, complications of preterm birth are the main cause of child mortality under five years of age [2]. Prematurity often leads to long-term disabilities such as learning, visual, respiratory and hearing problems. On the opposite case, induction of labour is the main cause of fetal suffering. It happens in approximately 23.8% of cases worldwide, whilst the cesarean has to be carried out in 35.3% of the cases when the induction fails [3,4]. Post-term pregnancy has associated maternal and perinatal complications. So far, no reliable clinical tool is available for quantitative and objective evaluation of cervical maturation. Current models based on cervical length, obstetric history, digital vaginal examination and echography of the cervix are not able to accurately predict a preterm birth with sufficient anticipation or the successful induction of labour. Even though there is an agreement that cervical ripening plays a fundamental role during pregnancy, histological changes and biomechanical properties of the cervix are not entirely characterized [5]. The current lack of a clinical tool for the quantitative evaluation of the biomechanical parameters of the cervix is probably a barrier to advance in preventing spontaneous preterm birth and assessing the likelihood of successful induction of labour [6]. Since 2012, theWorld Health Organization is encouraging to accelerate research into the causality of preterm birth, and to test effective approaches that would lead to save babies. Recently, elastography techniques are being put forward in the literature to assess quantitatively the stiffness of the cervix as a promising tool to estimate preterm birth risk, as well as to predict the success of induction of labour [7-11]. However, important information about tissue state may be lost due to the neglect of viscosity because recent studies suggest that viscosity is another useful index of tissue health [12,13]. Hence, deeper knowledge about the characterization of the viscoelastic behavior of cervical tissue could unleash its potential for additional clinical diagnostic information. In this thesis, the emerging torsional wave elastography (TWE) technique [14,15], an alternative technique to dynamics methods, is proposed to provide a connection between torsional waves and cervical viscoelasticity, facing towards the gestational assessment. In particular, we explore the robustness of the new proposed technique through a sensor sensitivity study involving two variables, the applied pressure and the angle of incidence sensor-phantom. This study falls into a preliminary analysis of the intra-operator dependency of the method. After the positive outcomes of the sensitivity analysis, a series of experiments were performed on ex-vivo human cervical tissue. The experiments aimed to combine information from rheometry and TWE providing two sources of data to find the most suitable rheological model that fit the cervical tissue behavior. Time-of-flight technique was employed to measure the shear wave group velocity, which is dependent on the envelope of the propagating wave. This study manifests that Kelvin-Voigt and its fractional derivative version models best describes torsional wave-interactions, demonstrating the dispersive nature of cervical tissue, in agreement with a common belief in literature. On the one hand, a numerical approach was presented, whose purpose was to understand the torsional wave-tissue interactions, which may determine the optimal rheological model (elastic, Kelvin-Voigt or Maxwell models) that best describes the cervical tissue behaviour. The anatomy of the cervix has been taken into account in the models, considering epithelial and connective layers. The TWE probe transmits and receives a torsional wave that not only propagates along the surface of the cervix but also in-depth. Therefore, the wave not only interacts with the most superficial layer, the epithelium, but also with the immediately below layer made of connective tissue. Additionally, the boundary conditions of the numerical models implemented were determined via high-speed camera tests. A Probabilistic Inverse Problem (PIP) [16] was described for ranking the most plausible model by comparing the in-vivo measurements in cervical tissues obtained from the TWE technique with the synthetic signals from the 2D Finite Difference Time Domain (FDTD) wave propagation models. The results coincide with those obtained in the first contribution of this thesis, a Kelvin-Voigt model best describes torsional waves-tissue interactions. Once the viscoelastic model was selected, the parameters related to the model were reconstructed from 18 experimental measurements in pregnant women. The model parameters are epithelium shear modulus, epithelium viscosity, epithelium thickness, connective layer shear modulus and connective layer viscosity. On the other hand, an experimental validation of the method proposed based on PIP approach to infer the KV viscoelastic properties from TWE technique was presented [17]. In order to test the new reconstruction method, five ad-hoc oil-in gelatine phantoms were fabricated with different gelatine batches, simulating the anatomy of the cervical tissue. The validation of the method was carried out by comparing the Kelvin-Voigt parameters reconstructed with the PIP in the five samples, with those inferred with the Shear Wave Elastography (SWE) technique (the gold standard in elastography) in each of the manufactured batched. In general, by the obtained results, it can be concluded that the viscoelastic parameters reconstructed by both procedures are similar, and therefore, this new method is validated for its use in the TWE technique. This work provides a valuable method that will allow a better understanding of the changes in cervix viscoelasticity and lead to better methods of diagnosis of preterm birth and successful induction of labour. The next contribution of this thesis is to propose a hyperelastic model based on Fourth Order Elastic Constants (FOEC) in the sense of Landau’s theory [18] to characterize the nonlinearity of cervical tissue and a validation of the mechanical parameters inferred in pregnant women. In particular, the nonlinear elastic properties of ex-vivo cervical tissue have been obtained for the first time by uniaxial tensile tests. The results of the proposed hyperelastic model were in good agreement with the results of the most used hyperelastic models in the literature, Mooney-Rivlin and Odgen models. Finally, the values of the shear modulus were extracted in the epithelial and connective layers directly by means of the FOEC proposed model, through the slope of the stress-strain curve in the linear region and through a combination of the two parameters of the Odgen model. The shear modulus was dependent on the anatomical location of the cervical tissue. Variations of the same order of magnitude were obtained in the epithelial and connective layer after the reconstruction of the shear modulus with numerical models through the PIP procedure. The last contribution of this thesis is to evaluate the feasibility and reliability of TWE technique to provide consistent data on the changes of the cervical tissue stiffness during pregnancy [19]. The observed data support, firstly the hypothesis that torsional wave technique has the capacity to quantify cervical stiffness defined by its elastic modulus, and secondly, that shear stiffness decreases during pregnancy. The results showed, for the first time in-vivo, the viability of torsional waves to objectively measure cervical elasticity in pregnant women. Besides, the experimental results show that TWE technique is safe to be used in pregnant women. All the values obtained were far below the thresholds according to Food and Drug Administration guidelines reference parameters in Fetal Imaging and Other. The TWE technique might provide clinically relevant data on the cervical ripening in addition to that obtained from digital exploration and standard sonography. Referencias [1] Fernando Althabe. Born too soon: the global action report on preterm birth. World Health Organization, 2012. [2] WHO. Fact sheet - preterm birth. Magnetic Resonance in Medicine, 2016. 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