Oncogenic role of plakophilin-1 in non-small cell lung cancer

Resumen

La proteína plakofilina-1 (PKP1), perteneciente a la familia de plakofilinas y a la familia armadillo (caracterizada por presentar una serie de dominios repetitivos), constituye un componente esencial en la estructura de los desmosomas celulares. Por lo general, en el contexto del cáncer, los desmosomas se han asociado siempre a funciones relacionadas con la supresión tumoral. Pero, según los datos obtenidos por nuestro grupo de investigación, tanto propios como procedentes de bases de datos públicas, se puede concluir que PKP1 es una de las proteínas más expresadas en cáncer de pulmón de células escamosas. Con el objetivo de explorar esta paradoja, desarrollamos una serie de modelos funcionales de pérdida o ganancia de expresión de PKP1, tanto in vitro como in vivo. Los resultados correspondientes a nuestro modelo de expresión nula, “Knock-out”, obtenido mediante Crispr-Cas9, mostraron un pronunciado descenso en la proliferación celular y un aumento de la diseminación celular con respecto a las células control. Además, la expresión de PKP1 incrementó la proliferación, la supervivencia, y la capacidad de formar tumores in vivo. Para estudiar en mayor profundidad el mecanismo molecular por el que PKP1 ejerce esta función oncogénica, combinamos experimentos de transcriptómica, proteómica y ensayos de interacción ácido nucleico-proteína. Los experimentos arrojaron una serie de resultados interesantes: encontramos que PKP1 aumenta la traducción del oncogen MYC en colaboración con el complejo de iniciación de la traducción, mediante su unión a la 5´UTR del RNAm de dicho oncogen. A la luz de estos resultados, en esta tesis doctoral proponemos considerar a PKP1 como un posible oncogen en cáncer de pulmón de células escamosas, así como un regulador post-transcripcional de MYC hasta ahora no descrito. Además, PKP1 puede ser un buen marcador diagnóstico de esta enfermedad e, incluso, una posible diana terapéutica. Es importante reseñar que la inhibición de PKP1 puede afectar de manera indirecta la expresión de MYC, una de las principales dianas que se investiga para la lucha contra el cáncer.