Nuevos complejos metálicos de derivados 1,2,4-triazolopirimidínicos con propiedades fotoluminiscentes y actividad biológica

Resumen

La Química Bioinorgánica es actualmente una de las áreas de investigación de mayor interés dentro de la Química Inorgánica. Centrada en el estudio del papel biológico de los iones metálicos, comenzó su desarrollo a raíz del descubrimiento de la actividad antitumoral del cisplatino por Rosenberg en 1969. Desde ese momento, comenzaron a desarrollarse numerosas líneas de investigación focalizadas en estudiar la actividad a nivel fisiológico de los metales y analizar su potencial aplicación como agentes terapéuticos contra enfermedades como el cáncer, el Alzheimer o la diabetes. Dentro de este campo, nuestro grupo de investigación ha venido trabajando durante varias décadas en la Química de la Coordinación de diversos heterociclos nitrogenados. Así, en su fundación se comenzó con el estudio de complejos basados en bases púricas y pirimidínicas, empleándose posteriormente derivados 1,2,4-triazolopirimidínicos. Estos últimos compuestos son miméticos de las purinas, variando en la posición de uno de los átomos de nitrógeno, lo que les otorga una gran versatilidad, pues a sus propiedades fisicoquímicas hay que añadir una potencial biocompatibilidad derivada del carácter análogo de los ligandos triazolopirimidínicos con las bases púricas del ADN. En este contexto es donde se encuadra el trabajo recogido en esta memoria de Tesis Doctoral. Basándonos en los trabajos realizados en nuestro grupo durante las últimas tres décadas, se decidió sintetizar una serie de complejos metálicos conteniendo como ligandos a dos derivados triazolopirimidínicos: la 5,7-dimetil-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidina (dmtp) y la 7-amino-5-metil-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidina (7-amtp), con el fin de caracterizarlos estructuralmente y determinar sus potenciales propiedades fotoluminiscentes, así como su posible actividad biológica. El dmtp es un derivado triazolopirimidínico comercial y fue escogido por la gran solubilidad en agua que presentan tanto el compuesto libre como los complejos metálicos que lo contienen como ligando. Esto, unido a su estabilidad y facilidad de manejo, lo convierte en un candidato idóneo para su empleo en síntesis con vistas a aplicaciones biológicas. Así pues, se sintetizaron dos series de compuestos basadas en dmtp: una conteniendo plata (I) y otra con diversos iones lantánidos trivalentes. Se decidió utilizar plata (I) debido a la actividad antimicrobiana que han mostrado las sales inorgánicas de dicho catión. No obstante, la baja solubilidad de muchas de estas sales restringe su uso en Química de la Coordinación, por lo que se trabajó con tetrafluoroborato y perclorato como contraiones buscando mayor solubilidad en los compuestos que se pudieran obtener. Las estructuras cristalinas de los dos compuestos sintetizados pudieron resolverse por difracción de rayos X en monocristal y mostraron que los mismos presentaban estructuras análogas a lsa encontradas en otros compuestos de plata con derivados 1,2,4-triazolopirimidínicos: entidades dinucleares con el dmtp coordinado en modo puente a través de los nitrógenos N3 y N4 formando un anillo de ocho miembros. Dichas entidades pueden ser planas, con dos dmtp coordinados, o trigonales, con tres ligandos unidos a los átomos de plata; si bien esta última es más infrecuente y solo se había publicado un caso anteriormente. Asimismo, ambos compuestos mostraron interesantes propiedades luminiscentes, siendo capaces de modular la emisión propia del dmtp haciendo que, a nivel efectivo, pase de estar centrada en el ultravioleta a localizarse en el visible. Por su parte, los lantánidos trivalentes habían sido utilizados previamente en nuestro grupo como centros metálicos con el derivado 4,7-dihidro-5-metil-7-oxo-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidina (HmtpO) en su forma aniónica, mostrando interesantes propiedades luminiscentes y antiparasitarias. A partir de estos resultados, se decidió sintetizar una serie equivalente empleando dmtp en lugar de HmtpO y usando ocho lantánidos diferentes como centros metálicos. Los estudios de caracterización mostraron que los complejos de la serie se dividían en dos grupos con estructuras cristalinas diferentes. Así, los complejos de lantano y neodimio estaban formados por dos unidades, una aniónica, en la que el metal se coordinaba a seis iones nitrato, y otra catiónica, en la que nueve moléculas de agua se encontraban enlazadas al centro metálico. Por su parte, los otros seis compuestos, basados en europio, gadolinio, terbio, disprosio, erbio e iterbio, presentaban una estructura mononuclear con el metal coordinado a tres iones nitrato y tres moléculas de agua. En ambos casos, el derivado triazolopirimidínico no se encontraba directamente coordinado al metal, sino interaccionando con las moléculas de agua coordinadas a través de enlaces de hidrógeno, formando una segunda esfera de coordinación finita y bien definida. Dado que la emisión característica del europio y el terbio se encuentra en el rango visible (rojo y verde, respectivamente), se decidió estudiar las propiedades fotoluminiscentes de los dos compuestos obtenidos con dichos iones. Así se pudo determinar que la emisión que ambos compuestos exhibían se debía a una transferencia de carga entre el ligando y el centro metálico, si bien dicha transferencia era incompleta. Este hecho confirmó la capacidad del dmtp para actuar como ligando antena para iones lantánidos, incluso sin estar directamente coordinado a ellos. Asimismo, la presencia de emisión luminiscente en disolución acuosa confirmó la existencia de interacciones entre el ligando y el metal en dicho medio, lo que sugiere que la segunda esfera de coordinación observada en estado sólido se mantiene, al menos parcialmente, en disolución acuosa. La tercera serie sintetizada se basa en el derivado 7-amino-5-metil-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidina (7-amtp). Dicho compuesto se sintetizó a partir del HmtpO y pudo resolverse su estructura cristalina, así como realizar su caracterización fisicoquímica completa. El 7-amtp se empleó para la síntesis de una serie de complejos basados en zinc (II). Los tres complejos obtenidos pudieron aislarse en forma de monocristal y se resolvió su estructura cristalina. Uno de ellos presenta una estructura tetraédrica, mientras que los otros dos presentan estructuras octaédricas muy similares entre sí. En todos los casos, los compuestos demostraron interesantes propiedades luminiscentes, que pusieron de manifiesto la capacidad del zinc para afectar a la emisión del ligando orgánico, especialmente modulando la intensidad de las principales bandas características. En lo relativo a la actividad biológica, nuestro grupo de investigación lleva más de dos décadas colaborando con el Departamento de Parasitología de la Universidad de Granada en el estudio de los complejos metálicos de derivados triazolopirimidínicos como potenciales drogas contra los patógenos causantes de la leishmaniasis y la enfermedad de Chagas. Ambas son enfermedades tropicales parasitarias causadas por tripanosomátidos y calificadas por la Organización Mundial de la Salud como «enfermedades desatendidas». Pese a afectar a casi diez millones de personas en todo el mundo y haber más 400 millones de personas expuestas a contraerlas, el hecho de que se trate de enfermedades endémicas de las zonas tropicales y subtropicales ha provocado que los tratamientos actuales sean prácticamente los mismos desde hace cincuenta años, los cuales no son totalmente eficaces y además presentan importantes efectos adversos. Por tanto, urge la necesidad de desarrollar nuevos fármacos que ayuden a combatir dichas patologías. En este sentido, los compuestos sintetizados se han ensayado contra diversas especies de Leishmania, así como contra Trypanosoma cruzi, microorganismos causantes de la leishmaniasis y la enfermedad de Chagas, respectivamente. Los resultados de los ensayos in vitro mostraron una importante actividad antiproliferativa sobre todos los parásitos estudiados estando la IC50 en muchos casos por debajo de la concentración más baja ensayada (1 µM), a lo que hay que añadir que se encontró una baja toxicidad hacia las células huésped en los estudios de citotoxicidad in vitro correspondientes. Esto implica que los compuestos obtenidos son excelentes candidatos para seguir estudiando su como posibles fármacos antiparasitarios en posteriores estudios in vitro e in vivo. Por último, se decidió estudiar la potencial actividad antidiabética de los complejos de zinc (II) sintetizados. La diabetes es una enfermedad crónica grave consistente en una serie de trastornos metabólicos que alteran la regulación de los niveles de glucosa en sangre. Con más de 420 millones de afectados en todo el mundo, esta enfermedad se ha convertido en uno de los principales problemas de salud a nivel global, especialmente entre los países del primer mundo. Por ello, se están investigando nuevos fármacos que ayuden a combatirla, habiéndose encontrado que el zinc (II) presenta interesantes propiedades en este aspecto, lo que motivó el estudio previamente mencionado. Se analizó la actividad antihiperglucémica in vivo de los compuestos sintetizados sobre ratones modelo a los que se había inducido farmacológicamente la enfermedad, hallándose que uno de los complejos era capaz de inhibir el pico glucémico inicial, mientras que otro logró llevar los niveles de glucosa a valores equiparables a los de ratones sanos.