Estudio del impacto de la dinámica neuronal en el procesamiento de información en la capa granular del cerebelo

Resumen

El cerebelo es un área cerebral crítica para funciones sensomotoras y no motoras como son los procesos cognitivos y emocionales. Las lesiones cerebelares contribuyen a síndromes patológicos como el autismo o la esquizofrenia. Sin embargo, aún se desconocen las primitivas bajo las que el cerebelo, y el cerebro en general, operan tanto a nivel funcional como disfuncional. Para abordar la complejidad del sistema cerebral “enfermo” es necesario extraer los mecanismos moleculares relevantes que lo subyacen. La disponibilidad de grandes volúmenes de datos biomédicos a veces dificulta la extracción de esta información relevante y su interpretación completa. En esta tesis, hemos llevado a cabo una experimentación preliminar para analizar las correlaciones genéticas entre enfermedades con distintas sintomatologías clínicas y/o prognosis clínicas (y aún basadas en mecanismos moleculares similares). Para este fin, hemos desarrollado una metodología de identificación y anotación funcional de los genes más relevantes de enfermedad. Esta metodología integra métodos actuales de la biología de sistemas, como son las redes de interacción proteína-proteína (PPI), junto con conjuntos de datos multidimensionales de diferentes niveles biológicos. Los objetivos de esta primera parte de la tesis son: la identificación de biomarcadores diagnósticos potenciales (que corresponden a los nodos clave en los procesos biológicos y moleculares del interactoma); el análisis deductivo de datos multidimensionales como alternativa a otros sistemas de búsqueda; y la extracción de conexiones entre enfermedades (comorbilidades) que a priori no están relacionadas y que suele escapar a estos sistemas tradicionales. Aunque la metodología es de propósito general, la hemos aplicado a un conjunto de enfermedades denominado canalopatías, donde los canales iónicos se ven alterados y que generan una amplia variabilidad fenotípica. Concluimos que nuestra metodología es flexible, rápida y fácil de aplicar. Además, es capaz de encontrar más correlaciones entre los genes relevantes que otros dos métodos tradicionales. Para entender la operación cerebelar en el procesamiento de la información se necesita decodificar las dinámicas funcionales intrínsecas de sus neuronas sanas. Las herramientas que nos brinda la neurociencia computacional permiten desarrollar modelos computacionales a gran escala para el estudio de estas primitivas de procesamiento de información. Las neuronas más abundantes y pequeñas no solo en la capa de entrada cerebelar, sino también en el cerebro completo, son las neuronas granulares cerebelares (GrCs). Estas neuronas juegan un papel determinante en la creación de representaciones de información somatosensorial. Sus características de disparo están relacionadas con la sincronización, ritmicidad y aprendizaje en el cerebelo. Una de estas características es la frecuencia de ráfagas de disparo mejorado (esto es, resonancia de disparo). Este patrón de disparo complejo se ha propuesto como clave para facilitar la transmisión de señal de entrada en la banda de frecuencia theta (4-12Hz). Sin embargo, aún no está claro cuál es el rol funcional de esta característica en la operación de la capa granular (capa de entrada del córtex cerebelar). Además, estas dinámicas complejas inherentes, como es la resonancia, normalmente son ignoradas en la mayoría de modelos computacionales eficientes. El objetivo principal de esta tesis es la creación de diferentes modelos matemáticos de GrCs cerebelares que cumplan con dos requisitos: que sean suficientemente eficientes para poder simular redes neuronales a gran escala, y que sean lo suficientemente plausibles biológicamente para permitir la evaluación del impacto funcional de sus dinámicas no lineales en la transmisión de información. De hecho, un alto grado de realismo biológico en modelos eficientes permite investigar a niveles en los que la biología experimental in vivo o in vitro está limitada. Metodológicamente, en esta tesis hemos elegido el modelo de tipo “adaptativo exponencial integrador-y-disparador“(AdEx) como el modelo de neurona simplificado (posee sólo dos ecuaciones diferenciales y pocos parámetros) que reúne tanto realismo como bajo coste computacional. Este modelo se ajusta bastante bien a las características de disparo de células reales, pero algunos de sus parámetros no pueden ajustarse de forma directa con los valores experimentales medibles. Por ello se necesita de un método de optimización para que ajuste mejor los parámetros a los datos biológicos. Nos hemos enfocado en abordar este problema de optimización complejo. En primer lugar, hemos desarrollado una metodología de optimización paramétrica basada en algoritmos genéticos (GA) aplicado al caso de la GrC. Hemos presentado los modelos de neurona AdEx obtenidos y hemos demostrado su validez para reproducir no solo las propiedades de disparo principales de las GrCs reales (incluyendo la resonancia), sino también características emergentes no definidas en el GA (dentro dela función coste a optimizar). En segundo lugar, nosotros evaluamos cuatro algoritmos alternativos, que son los más usados y exitosos en otros campos como la ingeniería. Por último, en la última parte de este tesis hemos presentado una metodología de optimización avanzada basada en algoritmos multimodales. La ventaja de esta estrategia radica en que, tras un único proceso de optimización, en lugar de obtener un único candidato ganador numéricamente al resto de candidatos, como en los casos anteriores (solución única), obtenemos una población dispersa de diferentes modelos de neurona. Esto es, una población heterogénea de neuronas del mismo tipo con variaciones intrínsecas en sus propiedades. De entre este conjunto de modelos neuronales prometedores, el investigador puede elegir y filtrar en base a la plausibilidad biológica deseada (y configuración paramétrica neuronal). Así, hemos también estudiado cómo las propiedades diana de la neurona podrían obtenerse con estas diversas configuraciones de parámetros internos. Nosotros exploramos el espacio de parámetros y su impacto en el subconjunto de propiedades de neurona que buscamos reproducir.