Diseño, síntesis y evaluación biológica de derivados carboxamídicos e imidamídicos como inhibidores de óxido nítrico sintasa

Resumen

El óxido nítrico es una molécula heterodiatómica de fórmula NO, la cual posee un electrón desapareado y se comporta como un radical libre. En el organismo, gracias a su pequeño tamaño, la falta de carga y su alta solubilidad hacen que pueda difundir fácilmente a través de membranas y en espacios intra e intercelulares. La enzima encargada de su producción a nivel metabólico es la óxido nítrico sintasa (NOS), la cual posee tres isoformas: una endotelial (eNOS), una neuronal (nNOS) y una inducible (iNOS). Desde el descubrimiento de las propiedades fisiológicas que presenta, el interés por conocer cómo actúa, dónde se produce y cómo puede ser regulado ha ido en aumento, llegando a ser el motivo por el que se concedió el premio Nobel de Medicina de 1998 a los científicos Robert F. Furchgott, Ferid Murad y Louis Ignarro. Las primeras propiedades que se le otorgaban a esta molécula se limitaban al sistema cardiovascular, posteriormente, se vio su efecto sobre toda la musculatura lisa, su participación en la respuesta inmune y, por último, su papel como neurotransmisor. En la actualidad, la implicación del NO y NOS en los procesos neurodegenerativos es un hecho ampliamente contrastado en la literatura científica. El impacto social y económico que provocan las enfermedades neurodegenerativas, unido al aumento de esperanza de vida, y envejecimiento progresivo de la población, crea la necesidad de desarrollar fármacos capaces de retrasar el avance de estas patologías altamente incapacitantes, tanto para el que las sufre, como para su entorno. La presente tesis doctoral, pretende contribuir al estudio de la inhibición selectiva de la NOS en sus isoformas neuronal e inducible, sin afectar a la endotelial, como potencial diana de tratamiento farmacológico. La investigación que se ha llevado a cabo durante los últimos cinco años comprende el procedimiento sintético y caracterización de cuarenta y un nuevos compuestos finales, divididos en seis familias diferentes A - F, así como los ensayos biológicos preliminares para determinar su eficacia a la hora de inhibir cada una de las isoformas de la NOS. Las familias A y B tienen como función principal un núcleo de carboxamida, donde el nitrógeno está sustituido por restos de etilo, propilo o fenilo, y siendo en el anillo heterocíclico de pirazolina y tiadiazolina unido al carbono 1 la principal diferencia entre ambas. En las familias C y D, la función principal es un núcleo de imidamida, con diferentes restos aromáticos o alifáticos en el carbono 2. Además, el nitrógeno 1 está enlazado a una cadena espaciadora propílica y un anillo aromático con diferentes sustituyentes. La diferencia entre estas familias reside en este último anillo aromático: en la familia C se trata de un fenilo con un grupo amino en posición 2, mientras que en la D es un anillo de piridina unido por el C-3. La familia E está formada por derivados con estructura de piridin-3-ilpirimidina, resultantes de la oxidación de las piridinas de la familia D. Por último, la familia F, comprende derivados simétricos obtenidos al intentar generar una función guanidina como nexo de unión entre subestructuras de las familias anteriores. Los resultados más interesantes a nivel biológico pueden resumirse en una inhibición predominantemente selectiva por isoforma inducible, donde los compuestos que ofrecieron los resultados más prometedores en cuanto a la inhibición iNOS fueron: - FAB-15 con IC50 = 22.5 μM. - FAB-17 con IC50 = 20.0 μM. - FAB-22 con IC50 = 25.6 μM. - FAB-30 con IC50 = 4.6 μM. Todos estos derivados son potenciales cabezas de serie para el desarrollo de posibles medicamentos que podrían tener utilidad en enfermedades neurodegenerativas e inflamatorias, usando como mecanismo de acción la inhibición selectiva de la NOS.