Caracterización de las bases genético-moleculares y ambientales relacionadas con la variabilidad interindividual en la respuesta a antagonistas del tnf en pacientes con artritis reumatoide y espondilitis anquilosante

Resumen

El desarrollo de la biología celular y molecular de las últimas décadas ha permitido avanzar en el conocimiento de las bases biológicas de la artritis reumatoide (AR) y espondilitis anquilosante (EA), suponiendo un un cambio radical en el desarrollo de nuevas terapias. Independientemente de su eficacia, las terapias de que disponemos actualmente tienen una eficacia parcial y un elevado coste y no están exentas de considerables efectos adversos, por lo que la identificación de nuevas dianas o un mejor aprovechamiento terapéutico de los fármacos comercializados siguen siendo necesarios. Todas las enfermedades inflamatorias autoinmunes crónicas, como la AR y EA, son enfermedades poligénicas. Muchos de estos genes contienen polimorfismos de nucleótido simple (SNPs), algunos de los cuales son funcionalmente relevantes, ya que podrían jugar un papel importante en las manifestaciones fenotípicas de la enfermedad. Clínicamente, un carácter fenotípico, podría determinar diferentes respuestas a un mismo enfoque terapéutico. Esta heterogeneidad en la respuesta a fármacos es el resultado de factores individuales del paciente (genéticos y ambientales) y propios de la enfermedad. Por ello, es fundamental establecer la relación entre la presencia de variantes alélicas de los polimorfismos en estos genes y la efectividad de estas terapias; analizando el posible papel como marcadores farmacogenéticos, de tal manera que pueda servir para predecir la respuesta individual a fármacos, a la prescripción individualizada del tratamiento más efectivo y, con ello, a mejorar la eficiencia del sistema sanitario. Para ello, hoy en día disponemos de herramientas, como son la farmacogenética y el seguimiento farmacoterapéutico (SFT) que pueden ayudarnos a identificar estos factores. En el presente trabajo de investigación se evaluó la influencia de los polimorfismos en los genes TNFR1A, FcGR3A, TRAILR1 e IL-1, en la respuesta al tratamiento con fármacos anti-TNF en pacientes con AR y EA a los 3, 6 y 12 meses del inicio, así como la influencia de posibles factores ambientales que pudieran contribuir a la respuesta terapéutica. De igual manera, se evaluó el impacto clínico del seguimiento farmacoterapéutico (SFT) a través de la metodología Dáder, en la satisfacción con la medicación y adherencia al tratamiento, la calidad de vida de pacientes en tratamiento con anti-TNF, prevalencia de resultados negativos (RMN) por inefectividad e inseguridad de la farmacoterapia, evolución de la AR y EA a través de parámetros bioquímicos y de actividad y la influencia de los polimorfismos en los genes TNFR1A, FcGR3A, TRAILR1 e IL-1 en la susceptibilidad a padecer ambas enfermedades. Infliximab fue el fármaco con menor número de RNM totales y por paciente. A pesar que esto sugiere un mejor perfil de seguridad y efectividad del fármaco hay que considerar que adalimumab y etanercept se emplearon con frecuencia en casos refractarios al infliximab. El SFT llevado a cabo a través de la metodología Dáder mejora la adherencia al tratamiento en fármacos anti-TNF de uso ambulatorio hasta alcanzar valores semejantes al tratamiento hospitalario del infliximab. El SFT mejora, en términos generales, la satisfacción con el tratamiento anti-TNF. No se observó relación entre los genotipos estudiados y un riesgo incrementado a desarrollar AR o EA aunque una tendencia sugiere un papel protector del genotipo AA del rs767455 en el TNFR1A para el desarrollo de la AR. En cuanto al polimorfismo rs396991 en FCGR3A, el alelo V en pacientes con EA y el alelo F en AR se relacionan con mejor respuesta al infliximab. El alelo T del polimorfismo rs1143634 en el gen de la IL1B parece asociarse con mejor respuesta en pacientes con EA tratados con infliximab. La respuesta al tratamiento anti-TNF con infliximab en pacientes con AR y EA está influenciada por el polimorfismo rs20575 en el gen TRAILR1. La identificación de polimorfismos en genes relacionados con la apoptosis y la respuesta inmune podría ser útil en el manejo clínico de los pacientes con AR y EA tratados con terapia biológica anti-TNF.