Interacción de los sistemas endotelina-1 y hemo oxigenasa-1 en el cáncer colorrectal y su relación con la progresión de la enfermedad

Resumen

El cáncer colorrectal (CCR) es la tercera neoplasia más común y constituye la cuarta causa de muerte por cáncer en los países desarrollados. Su incidencia, el pronóstico y la necesidad de estrategias terapéuticas individualizadas conducen a que las investigaciones sobre él son una de las áreas de oncología con el desarrollo más dinámico. La heterogeneidad tumoral asociada con cambios en la expresión génica o en la epigenética apoya la existencia de células cancerosas resistentes a la terapia. Estas células, generalmente llamadas células madre cancerosas (CSCs) o células iniciadoras de tumores (TIC), representan una pequeña fracción dentro del cáncer y también son responsables de iniciar, mantener y desarrollar el crecimiento del cáncer. La hemo oxigenasa-1 (HO-1) es una proteína antioxidante implicada en la progresión de tumores, las metástasis y la resistencia a la terapia. Se ha observado una sobreexpresión de HO-1 en tejidos preneoplásicos y neoplásicos. Se ha implicado en la progresión tumoral, angiogénesis, metástasis y escape inmune, actuando tanto a nivel del microambiente como del tumor. Estos efectos dependen en gran medida de la localización intracelular de HO-1 (nuclear, mitocondrial o citoplásmica) y del tipo de cáncer estudiado. La expresión elevada de HO-1 se asocia con el fenotipo stem en varios tipos de cáncer, aunque este aspecto aún no se ha estudiado en el cáncer colorrectal (CCR). Utilizando un modelo in vitro, demostramos que la sobreexpresión de HO-1 regula el fenotipo stem y la resistencia al tratamiento con 5-FU, independientemente del p53. En muestras de los pacientes con CCR, la expresión de HO-1 y ECE-1 se correlaciona significativamente, y p53 no influyó en este resultado. El CO activó la vía ECE-1 / ET-1, que podría explicar los efectos protumorales de HO-1 en las células de p53 salvaje, como se demostró después del tratamiento con bosentan (un antagonista de los receptores de endotelina-1 ETAR y ETBR). Sorprendentemente, en células con p53 inactivo o p53 mutado con ganancia de función, la ET-1 producida por ECE-1 actuó como una molécula protectora, ya que el tratamiento con bosentan condujo a una mayor eficiencia para la formación de esferas y el porcentaje de CSC. marcadores. En estas células, HO-1 podría activar o desactivar ciertas rutas desconocidas que podrían inducir estas respuestas contrarias al bosentan, aunque se necesitan más investigaciones para confirmar estos resultados. Los pacientes que presentan tumores con alta expresión de HO-1 y ECE-1 y un p53 de tipo no salvaje deben considerarse para terapias basadas en HO-1 en lugar de terapias basadas en antagonistas de ET-1. 1. Bray, F.; Ferlay, J.; Soerjomataram, I.; Siegel, R.L.; Torre, L.A.; Jemal, A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates 485 of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2018, 68, 394-424. 486 2. Van der Jeught, K.; Xu, H.C.; Li, Y.J.; Lu, X.B.; Ji, G. 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