Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies of three angiotensin-converting enzyme inhibitors in healthy normotensive horses

Resumen

RESUMEN DE LA TESIS DOCTORAL DE D./Dª MANUEL GÓMEZ DIEZ Estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos de tres inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina en caballos sanos normotensos INTRODUCCIÓN. En los últimos años, se ha incrementado el interés por patologías que conllevan a pérdida de rendimiento en el caballo, incluyendo enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardiaca congestiva e hipertensión, ésta última asociada a enfermedades metabólicas. Las posibles causas de esta circunstancia son la prevalencia elevada de endocrinopatías y una elevación de las poblaciones de caballos geriátricos y de deporte. En estas patologías, se supone que se produce una activación del eje renina-angiotensina-aldosterona-vasopresina. Por ello, en medicina humana y en pequeños animales, el uso de fármacos que bloquean dicho eje es esencial en el control de la progresión de la enfermedad cardiovascular e hipertensión, usando fundamentalmente los compuestos que inhiben la enzima de conversión de la angiotensina (ACEI). Esta enzima interviene en la transformación de angiotensinógeno en angiotensina, compuesto con una importante actividad vasopresora. Hasta el comienzo de nuestros estudios, solo había un estudio que evaluaba las propiedades farmacocinéticas (PK) y farmacodinámicas (PD) de un ACEI en el caballo, el enalaprilo. OBJETIVOS. 1) Establecer un perfil concentración-tiempo para tres diferentes ACEIs (enalaprilo, ramiprilo y benaceprilo), y sus metabolitos activos (enalaprilato, ramiprilato y benaceprilato), después de la administración intravenosa (IV) de enaprilo (0.5 mg/kg), ramiprilo (0.05 mg/kg) o benaceprilo (0.5 mg/kg) y oral (PO) de placebo (0.0 mg/kg), enalaprilo (0.5, 1.0 y 2.0 mg/kg), ramiprilo (0.05, 0.1, 0.2 y 0.4 mg/kg) y benaceprilo (0.25, 0.5 y 1.0 mg/kg); 2) Determinar los efectos del enalaprilato, ramiprilato y benaceprilato sobre la actividad sérica de la enzima ACE; 3) Investigar los efectos de estos fármacos sobre la presión sanguínea (BP), considerando las dosis y las vías de administración; 4) Predecir y simular la dosis PO más apropiada capaz de suprimir la actividad ACE tras una única dosis y tras dosis múltiples de los tres ACEIs, utilizando un modelo farmacocinético-farmacodinámico; 5) Analizar si, la administración PO de estos fármacos antes del ejercicio resultaría en una modulación de la hipertensión inducida por un ejercicio intenso, evaluando si los cambios en BP estarían correlacionados con el porcentaje de inhibición de la enzima ACE. MATERIAL Y MÉTODOS. Se han estudiado 7 caballos (enalaprilo) o 6 caballos (ramiprilo, benaceprilo y control de la hipertensión inducida por ejercicio), adultos, sanos y normotensivos. En todos los casos, se monitorizó la BP y se obtuvieron muestras de sangre para la medición de la actividad enzimática ACE (espectrofotometría) y de las concentraciones de los fármacos (enalaprilato, ramiprilato y benaceprilato) y de los pro-fármacos (enalaprilo, ramiprilo y benaceprilo), mediante cromatografía líquida con detección fluorescente y por espectrometría de masas). Estas determinaciones se hicieron antes de la administración de los pro-fármacos y a tiempos definidos durante las primeras 48 o 72 h post-administración. Para ramiprilo (y ramiprilato), benaceprilo (y benaceprilato), y para cada animal, se analizaron los datos concentración-tiempo junto con los datos inhibición ACE-tiempo usando un modelo farmacocinético- farmacodinámico compartimental fisiológico. En relación al estudio de la hipertensión inducida por ejercicio, se administró un ACEI PO (0.0 mg/kg placebo; 2.0 mg/kg enalaprilo; 1.0 mg/kg quinaprilo; 0.2 mg/kg ramiprilo; 0.5 mg/kg benaceprilo) y a las 2 h, los caballos fueron sometidos a un ejercicio intenso y de corta duración en treadmill (calentamiento seguido de 1 min al galope, a una velocidad de 8 m/s, con una inclinación del treadmill del 6%). Se midió la BP y se tomaron muestras de sangre para cuantificar el grado de inhibición de la enzima ACE, antes de la administración del placebo o de los ACEI, 2 h después de su administración (antes del ejercicio) y dentro de los 20 s posteriores a la conclusión del ejercicio. RESULTADOS. No se ha apreciado ningún efecto negativo de la administración de los 3 fármacos estudiados. Los valores de BP no experimentaron variaciones significativas durante los diversos estudios, permaneciendo los animales, en todos los casos, en normotensión. De los tres fármacos estudiados, el enalaprilo mostró una absorción oral inadecuada y no fue posible su modelado fármacocinético-farmacodinámico de forma precisa, a diferencia del ramiprilo y benaceprilo y sus metabolitos activos. El modelado proporcionó datos importantes como los niveles de ACE circulante en caballos (10-18 nmol/l) y su fracción respecto a la ACE tisular (10-14%), el grado de fijación e inhibición de cada ACEI a la ACE (kd = 1-2 nmol/l, IC50 = 0.5-1.5 nmol/l), y su biodisponibilidad oral (2-6%). Los valores medios máximos de inhibición de la enzima ACE fueron los siguientes: para el enalaprilo (0,05 mg/kg IV: 88,38%; 0,5 mg/kg PO: 21,69%; 1,0 mg/kg PO: 26,11%; 2,0 mg/kg PO: 30,19%), ramiprilo (0,05 mg/kg IV: 98,88%; 0,05 mg/kg PO: 27,68%; 0,1 mg/kg PO: 39,27%; 0,2 mg/kg PO: 46,67%; 0,4 mg/kg PO: 76,13%; 0,8 mg/kg PO: 84,27%) y benaceprilo (0,05 mg/kg IV: 99,63%; 0,25 mg/kg PO: 78,91%; 0,5 mg/kg PO: 85,71%; 1,0 mg/kg PO: 89,51%). Las simulaciones de dosis múltiples con ramiprilo a 0,8 mg/kg y benaceprilo a 1,0 mg/kg cada 24 h sugirieron que estas posologías podrían ser útiles en pacientes equinos. El ejercicio resultó en un incremento marcado de la BP sistólica (67,59%), junto con un aumento leve de la BP diastólica (20,64%) (experimento placebo). La elevación de la BP sistólica durante el ejercicio, realizado a las 2 h de la administración de los ACEIs alcanzó valores medios de 52,71%, 43,11%, 26,64% y 4,21%, para enalaprilo, quinaprilo, ramiprilo y benaceprilo respectivamente. El aumento de la BP no fue diferente entre enalaprilo, quinaprilo y ramiprilo, si bien fue inferior en comparación con el experimento placebo. La administración de benaceprilo 2 h antes del ejercicio moduló la elevación de la BP en respuesta al ejercicio. El porcentaje de inhibición de la enzima ACE estuvo correlacionado negativamente con el porcentaje de aumento experimentado por la BP. CONCLUSIONES. El benaceprilo, a las dosis analizadas, fue el fármaco ACEI que indujo una mayor inhibición de la enzima ACE. La biodisponibilidad obtenida del 2-4 % fue baja pero suficiente para inducir inhibiciones de la ACE sérica cercanas al 80-90%. Sin embargo, los resultados obtenidos con ramiprilo fueron de la misma magnitud, sugiriendo que ambos fármacos podrían ser utilizados en caballo, a diferencia del enalaprilo, cuyas propiedades farmacocinéticas no fueron adecuadas RELEVANCIA CLÍNICA. En función de las características PK-PD y por el grado de inhibición de la enzima ACE, los fármacos más prometedores clínicamente parecen ser el benaceprilo y el ramiprilo. El efecto de estos fármacos en el control de la hipertensión y de la progresión de la enfermedad cardiovascular necesita ser investigado en caballos enfermos. PALABRAS CLAVE. Caballos. Eje renina angiotensina aldosterona vasopresina. Farmacocinética. Farmacodinamia. Hipertensión. Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina. Patologías cardiovasculares. BIBLIOGRAFÍA. AFONSO T, GIGUÈRE S, BROWN SA, BARTON MH, RAPOPORT G, BARBA M, DEMBEK KA, TORIBIO RE, COLEMAN AE. Preliminary investigation of orally administered benazepril in horses with left-sided valvular regurgitation. Equine Veterinary Journal. 2017a. Epub ahead of print. Doi:10.1111/evj.12773. AFONSO T, GIGUÈRE S, RAPOPORT G, BERGHAUS LJ, BARTON MH, COLEMAN AE. Pharmacodynamic evaluation of 4 angiotensin-converting enzyme inhibitors in healthy adult horses. Journal of Veterinary Internal Medicine. 2013; 27(5):1185-1192. AFONSO T, GIGUÈRE S, RAPOPORT G, BROWN SA, COLEMAN AE. Attenuation of the blood pressure response to exogenous angiotensin I after oral administration of benazepril to healthy adult horses. Equine Veterinary Journal. 2017b; 49(3):358-362. DAVIS JL, KRUGER K, LaFEVERS DH, BARLOW BM, SCHIRMER JM, BREUHAUS BA. 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