Biología molecular del virus de la hepatitis c en la toma de decisiones clínicas

Resumen

1. Introducción o motivación de la tesis La búsqueda de marcadores que predigan el desarrollo de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) tiene gran interés clínico. Los marcadores genéticos tienen su importancia al permanecer constantes a lo largo de toda la infección, en contraste con los marcadores bioquímicos o de imagen, que varían a medida que evoluciona la patología. La inmunidad natural es la primera defensa frente a virus y están en estrecha relación con el proceso inflamatorio que genera la mayoría de las complicaciones asociadas a la infección por el VHC. El objetivo de la investigación es la búsqueda de marcadores genéticos inmunológicos que puedan predecir la evolución de la infección por el VHC, en pacientes coinfectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), especialmente en tres entidades importantes de la historia natural de la infección del VHC como son el desarrollo de fibrosis hepática, el aclaramiento espontáneo del VHC y la trombocitopenia secundaria al tratamiento con interferón alfa pegilado (PEG-INF) y ribavirina (RBV). 2. Contenido de la investigación La presente investigación consta de tres proyectos independientes en los que se estudian los hitos de la infección por el VHC, en el paciente coinfectado VIH, mencionados anteriormente. El primero de estos proyectos relaciona la progresión de fibrosis hepática con la presencia de determinados antígenos leucocitarios humanos tipo B (HLA-B). Para este fin se realizaron dos trabajos de tipo retrospectivo. En el primer trabajo se estudian pacientes naïve para el VHC en enfermos coinfectados VIH/VHC. El en el segundo trabajo se estudian pacientes coinfectados VIH/VHC, en los que han fracasado terapias frente al VHC anteriormente. El segundo proyecto evalúa el impacto de las moléculas HLA-B, HLA tipo C (HLA-C) y las células Natural Killer (NK), a través de los killer immunoglobulim-like receptors (KIR), junto a los polimorfismos del gen de la interleuquina 28B (IL28B), en el aclaramiento espontáneo del VHC en pacientes coinfectados VIH. Para esto se diseña un estudio de tipo trasversal en el que se comparan los anteriores marcadores genéticos en pacientes coinfectados VIH/VHC que aclaran espontáneamente el VHC, frente a enfermos coinfectados VIH/VHC en los que cronifica la hepatitis C. La tercera parte de esta investigación relaciona el genotipo KIR con la aparición de trombocitopenia secundaria al tratamiento del VHC basado en PEG-INF. Para este fin se diseña un estudio prospectivo longitudinal en el que se incluyen pacientes VIH/VHC crónicos que reciben tratamiento para el VHC basado en régimen con PEG-INF 3. Conclusión El presente trabajo expone las siguientes conclusiones: 1.- Los pacientes coinfectados VIH/VHC, naïve o que no ha respondido al tratamiento con PEG-INF/RBV, que son portadores de alelo HLA-B*18 presentan alto riesgo de progresión del grado de fibrosis hepática. 2.- Los genotipos HLA-B*44, HLA-C*12 y KIR3DS1, son marcadores independientes del desarrollo de cronicidad tras una infección aguda por VHC en pacientes con VIH. 3.- La valoración combinada de los polimorfismos del gen de la IL28B y genotipos HLA-B*44, HLA-C*12 y KIR3DS1 es una bioherramienta de muy alto valor predictivo sobre aclaramiento espontáneo del VHC tras una infección aguda. 4.- Los pacientes coinfectados VIH/VHC no portadores del gen KIR2DS2 presentan alto riesgo de desarrollar trombocitopenia durante el tratamiento con PEG-INF/RBV. 4. Bibliografía. Rivero-Juarez A, Gonzalez R, Frias M, Manzanares-Martín B, Rodriguez-Cano D, Perez-Camacho I, Gordon A, Cuenca F, Camacho A, Pineda JA, Peña J, Rivero A. KIR2DS2 as predictor of thrombocytopenia secondary to pegylated interferon-alpha therapy. Pharmacogenomics J. 2016 Mar 15. doi: 10.1038/tpj.2016.19. Frías M, Rodríguez-Cano D, Cuenca-López F, Macías J, Gordon A, Manzanares-Martín B, Pineda JA, Camacho Á, Torre-Cisneros J, Peña J, Rivero-Juárez A, Rivero A. HLA-B18 as a risk factor of short-term progression to severe liver fibrosis in HIV/HCV co-infected patients with absent or minimal fibrosis: implications for timing of therapy. Pharmacogenomics J. 2016 May 31. doi: 10.1038/tpj.2016.42. Frías M, Rodríguez-Cano D, Cuenca-López F, Macías J, Gordon A, Manzanares-Martín B, Pineda JA, Camacho Á, Torre-Cisneros J, Peña J, Rivero-Juárez A, Rivero A. HLA-B18 as risk factor of liver fibrosis progression in HIV/HCV treatment-experienced patients. Pharmacogenomics J. 2016 Oct 25. doi: 10.1038/tpj.2016.80. Frias M, Rivero-Juárez A, Rodriguez-Cano D, Camacho Á, López-López P, Risalde MÁ, Manzanares-Martín B, Brieva T, Machuca I, Rivero A. HLA-B, HLA-C and KIR improve the predictive value of IFNL3 for Hepatitis C spontaneous clearance. Sci Rep. 2018 Jan 12;8(1):659. doi: 10.1038/s41598-017-17531-7.