Estudio farmacocinético de formulaciones poliméricas de liberación controlada y excreción en leche de ceftiofur en caprino

  1. Cárceles García, C.
Dirigida por:
  1. Emilio Fernández Varón Director

Universidad de defensa: Universidad de Murcia

Fecha de defensa: 12 de febrero de 2016

Tribunal:
  1. Juan Manuel Serrano Caballero Presidente/a
  2. Francisco Gil Cano Secretario/a
  3. Juan Manuel Serrano Rodríguez Vocal

Tipo: Tesis

Resumen

OBJETIVOS: Se ha estudiado el comportamiento farmacocinético de ceftiofur en cabras lactantes tras la administración por las vías intravenosa y subcutánea (SC1) de una dosis de 2 mg/kg, y tras la administración del polímero P407 al 25% + carboximetilcelulosa al 2% por vía subcutánea (SC2) a la dosis de 6 mg/kg. METODOLOGÍA: La determinación de ceftiofur en plasma y leche se realizó mediante HPLC con detección ultravioleta. Se realizó un ajuste a métodos farmacocinéticos compartimentales y no compartimentales. Ceftiofur se distribuye según un modelo bicompartimental abierto, tanto por vía intravenosa como por vía subcutánea en los dos casos. RESULTADOS Y CONCLUSIONES: No se obtuvieron concentraciones de ceftiofur en leche por encima del límite de cuantificación de la técnica en ninguna de las tres vías estudiadas. Tras la administración intravenosa, la vida media obtenida para el ceftiofur (t1/2λz) fue de 4,21 h con un tiempo medio de residencia (MRT) de 4,27 h. Los volúmenes de distribución calculados en estado estacionario (Vss) y en función del área bajo la curva (Vz) resultaron ser de 0,18 L/kg y 0,31 L/kg respectivamente, indicando una limitada pero buena distribución orgánica. En cuanto al aclaramiento plasmático (Cl), éste alcanzó un valor de 0,007 L/kg/h. La formulación convencional por vía subcutánea, así como la formulación de liberación controlada (en solución del polímero P407 al 25% + carboximetilcelulosa al 2%), nos permitieron registrar los siguientes tiempos de semivida: 5,1 h y 41,13 h, respectivamente, con unos valores de MRT de 6,29 h y 25,11 h, respectivamente. La biodisponibilidad de ceftiofur en la formulación convencional alcanzó un valor de 85,16%. Valores similares se obtuvieron cuando se administró por vía subcutánea en solución del polímero P407 al 25% + carboximetilcelulosa al 2%, que fue del 84,43%. La absorción in vivo de ceftiofur desde las formulaciones convencional y de liberación controlada fue evaluada mediante deconvolución numérica y métodos no compartimentales. En el caso de la deconvolución numérica, las velocidades de absorción calculadas para las formulaciones SC1 y SC2 fueron de 56,64 ± 24,27 mg/h a 0,64 ± 0,26 h y 29,30 ± 5,10 mg/h a 1,92 ± 0,32 h, respectivamente. Mediante la aproximación no compartimental sólo se obtuvieron valores de MAT superiores al MRTIV (4,27 h) para las formulación SC2 (20,84 h). Estos resultados indican que las diferencias en las velocidades de elminación y en los tiempos medios de residencia pueden ser debidas a diferencias en los procesos de absorción. Se determinaron las concentraciones mínimas inhibitorias (MIC), la concentración preventiva de mutantes (MPC), el índice de prevención de mutantes (MPI) y la ventana de selección de mutantes para ceftiofur frente a cepas de Mannheimia haemolytica a fin de determinar los índices farmacocinético-farmacodinámicos óptimos. También se realizó un análisis del efecto in vitro y ex vivo sobre las mismas cepas. El análisis de los resultados muestra que la formulación de liberación controlada SC2 ante un régimen de dosis múltiples mostraría eficacia durante al menos 72 horas. Esto queda reforzado al analizar el efecto in vitro y ex vivo sobre las cepas de Mannheimia haemolytica que confirma por un lado el carácter tiempo dependiente de ceftiofur, con unas características especialmente favorables para la formulación polimérica SC2 al alargar el decrecimiento bacteriano hasta las 72 horas.