Síntesis biomimética de diterpenos policíclicos

Zusammenfassung

El estudio de la presente tesis se basa en el aprovechamiento de productos naturales quirales extraídos desde plantas para su uso como sintones en la “síntesis biomimética” de productos naturales más complejos utilizando, en algunos de los casos, estrategias de ciclación o ciclación y reordenamiento. Para ello se ha llevado a cabo un estudio bibliográfico de los últimos 20 años acerca de las ultimas estrategias en síntesis biomiméticas en las que aparecen ciclación y reordenamiento. Además, se ha llevado a cabo de manera enantioselectiva la primera síntesis de un valparano natural (-)-2,15-valparadieno partiendo del producto natural geranilgeraniol extraído de la planta Bellardia trixago como pasos a destacar una triciclación radicalaria 6+6+7 mediada por Ti (III) y la posterior contracción del anillo A desde ciclohexano a ciclopentano. Antes de realizar la síntesis del valparano, se estudió la viabilidad en un modelo estructural más simple como es el daucano. Así se sintetizó (+)-isodaucano desde el producto natural (+)-nerolidol, extraído de la planta Dittrichia viscosa. Por otra parte, se ha puesto a punto una estrategia sintética de imitación de las enzimas sintasas de halimanos que permite acceder a estas estructuras en un solo paso y en la que intervienen procesos de ciclación y reordenamiento catalizados por ácidos de Lewis sobre epoxipoliprenos. Una vez desarrollada la estrategia de síntesis, se aplicó a la síntesis del producto natural isotuberculosinol, conocido como factor de virulencia de Mycobacterium tuberculosis. Finalmente, como último punto de la memoria se ideó una estrategia enantioselectiva de síntesis formal del potente antibiótico (-)-platensimicina, bioinspirada por el origen biosintético de la mitad terpenoide en el que aparecen como intermedios moléculas con esqueleto de kaurano. Para la consecución de la síntesis se ha utilizado el producto de partida natural ácido ent-kaurenoico extraído desde las cabezas del girasol (Helianthus annuus) en un proceso en el que se pueden revalorizar estos residuos agrícolas; y los ácidos grandiflorénico y ent-kaurenoico, extraídos de la especie de planta sudamericana Stevia lucida. Como puntos clave de este proceso sintético se ha desarrollado una metodología eficaz de degradación del anillo A, y una innovadora estrategia de síntesis del anillo de furano característico de platensimicina. Este último basado en la hidroboración selectiva de las olefinas en ácido grandiflorénico y de la funcionalización a larga distancia del ácido ent-kaurenoico a través del uso de tetracetato de plomo. La utilización de ambas estrategias permitió la obtención final del ácido platénsico, precursor directo en la síntesis de platensimicina.