Búsqueda de nuevas dianas terapéuticas de cáncer de pulmón

Resumen

En cáncer de pulmón, una de las terapias dirigidas más exitosas, son las que inhiben a los protooncogenes ErbB (especialmente a EGFR y a ErbB2). Actualmente se están ensayando la inhibición de estos oncogenes mediante pequeñas moléculas (erlotinib, lapatinib, gefitinib) o mediante anticuerpos monoclonales (cetuximab, trastuzumab, pertuzumab) consiguiéndose un éxito relativo para tumores metastásicos de célula no pequeña. Interesantemente estas terapias parecen ser más efectivas cuando los oncogenes se encuentran amplificados. Teniendo en cuenta estas consideraciones, el objetivo principal de este trabajo, es la búsqueda de regiones cromosómicas amplificadas en cáncer de pulmón que puedan albergar nuevos oncogenes, que nos ayuden a profundizar en el conocimiento del cáncer y sobre los que podamos desarrollar futuros fármacos que sirvan como terapias dirigidas. Para tal propósito hemos combinado dos tipos de plataformas de análisis masivo de información genética: microarrays de hibridación genómica comparada (CGH) y microarrays de expresión para analizar el genoma de 8 líneas celulares de cáncer de pulmón. Se comparó directamente el número de copias de ADN y los niveles de expresión de ARNm de más de 8000 genes para identificar nuevos oncogenes amplificados funcionalmente. La línea celular Calu3 que contiene una amplificación cromosómica conocida de ErbB2, en la región 17q12, se utilizó como control positivo. Además de confirmar la amplificación en 17q en las células Calu3, nuestros datos revelaron claramente la presencia de cuatro amplicones independientes en los cromosomas 5p13, 6p21, 11q13 , 19q13 y en la mayoría de los casos de forma concomitante con un aumento en la expresión génica. Ensayos de fluorescencia in situ (FISH) en las líneas celulares confirmaron la presencia de amplificación génica (más de 10 copias) en estas regiones cromosómicas. Además de las líneas celulares, la presencia y la frecuencia de las alteraciones se evaluó adicionalmente en 26 tumores primarios de pulmón mediante FISH. Nuestros resultados mostraron una recurrencia en la amplificación cromosómica en tumores primarios: 8 % (en la región cromosómica 5p12), 4 % (6p21 ), 4 % (11q13.2 ), 2 % (17q12 ) y 2 % (19q13). Un análisis más detallado de los genes contenidos en estas regiones revelaron posibles candidatos a ser nuevos oncogenes en cáncer de pulmón. En conjunto, estos los datos sugieren que estas regiones cromosómicas de ampliación pueden albergar posibles oncogenes implicados en la carcinogénesis pulmonar sobre los cuales se podría diseñar de nuevos fármacos de utilidad terapéutica.