Descifrando las funciones de la microbiota intestinal en la obesidad

Resumen

La obesidad es uno de los principales problemas de salud pública debido a su elevada prevalencia y a las comorbilidades asociadas, lo que se traduce en una reducción considerable de la calidad y esperanza de vida, además de un enorme gasto económico. Su origen es multifactorial y el desarrollo de terapias efectivas para combatirla resulta complejo. La microbiota intestinal ejerce un papel relevante en el mantenimiento del balance energético y salud metabólica. Por ello, las estrategias basadas en la modificación de la microbiota intestinal son consideradas potenciales alternativas para el manejo clínico de la obesidad. No obstante, se requiere un mayor conocimiento sobre cuáles son las especies bacterianas clave en el mantenimiento de la homeostasis energética del hospedador y su modo de acción. El objetivo general de la tesis ha sido identificar nuevas estrategias basadas en la manipulación de la composición y funciones de la microbiota intestinal eficaces contra la obesidad, así como sus mecanismos de interacción con el hospedador. El capítulo primero de la tesis se centra en estudiar los mecanismos de acción por los que Bacteroides uniformis CECT 7771 ejerce efectos protectores frente al desarrollo de la obesidad, tal y como nuestro grupo ha descrito en trabajos previos. A través de un estudio en ratones con obesidad inducida por la dieta hemos demostrado que esta cepa reduce la disfunción metabólica a través de la modulación de la microbiota intestinal y las alteraciones inmunológicas en el intestino y el tejido adiposo asociados a la obesidad. Todos los efectos sobre el eje intestino-tejido adiposo parecen estar mediados por la activación de TLR5. Además, hemos desarrollado una estrategia similar a un simbiótico con el fin de incrementar la eficacia de esta bacteria administrándola a dosis menores. La formulación simbiótica se diseñó en base a la preferencia de B. uniformis CECT 7771 por el salvado de trigo (WBE) como fuente de carbono en cultivos in vitro. La administración conjunta de la bacteria y WBE mostró beneficios inmuno-metabólicos al reducir el aumento de peso corporal y la adiposidad, al tiempo que mejoraron las rutas del metabolismo energético moduladas por insulina y la homeostasis inmunológica intestinal. Además, reforzó la primera línea de defensa inmunológica al aumentar los niveles de butirato y restaurar los niveles de IEL inducidos y las ILC3. En el segundo capítulo hemos llevado a cabo dos estudios preclínicos que describen los efectos de dos nuevas bacterias autóctonas del tracto gastrointestinal humano como potenciales probióticos para el tratamiento de la obesidad identificadas por el grupo. El primer estudio, la administración de Holdemanella biformis CECT 9752 a ratones con obesidad inducida por la dieta redujo los niveles de glucosa en ayuno y mejoró la tolerancia oral a la glucosa de forma independiente a la insulina. A nivel del contenido luminal del intestino grueso, la bacteria incrementó los niveles de ácidos grasos insaturados, potenciales secretagogos lipídicos de GLP-1. A nivel del intestino delgado, incrementó la sensibilidad a GLP-1 de las neuronas vagales aferentes, mecanismo implicado en la producción endógena de glucosa. A nivel hepático, la suplementación con la bacteria redujo la gluconeogénesis y mejoró la sensibilidad a insulina. En el segundo estudio hemos evaluado los efectos inmuno-metabólicos de Phascolarctobacterium faecium DSM 32890, consumidora de succinato y productora de propionato en un modelo animal de obesidad. La administración redujo el aumento de peso corporal y la ingesta de alimentos y mejoró la tolerancia oral a la glucosa. Estos beneficios se asociaron a un aumento sostenido de la hormona intestinal anorexigénica PYY en plasma y una prevención de la hipersecreción de GIP inducida por la dieta rica en grasa. Además, la bacteria normalizó la inmunidad intestinal alterada en la obesidad, y mejoró la integridad de la barrera intestinal.