Papel inmunomodulador del péptido neuroprotector nap derivado de la proteína activity-dependent neuroprotective protein (adnp)

Resumen

Desde el descubrimiento del factor de crecimiento nervioso por Hamburg y Levi-Montalcini a comienzo de los años cincuenta ha ido creciendo el consenso sobre las importantes funciones reguladoras que tienen las proteínas neurotróficas y los neuropéptidos durante el desarrollo del sistema nervioso central y su efecto protector ante determinadas lesiones o sustancias neurotóxicas. Entre los péptidos neuroprotectores, el péptido intestinal vasoactivo (VIP) está relacionado con la supervivencia neuronal al provocar la liberación de sustancias derivadas de la glía con capacidades promotoras de la supervivencia. Entre estas sustancias se encuentra el ¿activity-dependent neurotrophic factor¿ (ADNF) o el ¿activity dependent neuroprotective protein¿ (ADNP). Estudios de estructura-actividad revelaron que dentro de estas proteínas se encuentran péptidos responsables, al menos en parte, de su actividad neuroprotectora, y que por sus características poseen un mayor potencial para convertirse en agentes terapéuticos diversos. NAP es un octapéptido contenido en la secuencia de ADNP que tiene un potente efecto neuroprotector en modelos animales relacionados con daños en el sistema nervioso central (lesión cerebral traumática, infarto o disfunción cognitiva). Es interesante remarcar que NAP presenta algunas características que lo convierten en una molécula con gran potencial terapéutico. Así, alcanza con cinéticas rápidas el cerebro tras la administración intranasal, subcutánea, intravenosa e intraperitoneal; es efectivo a concentraciones pico y femtomolares; los estudios toxicológicos no indican efectos adversos y sus efectos protectores no están relacionados con una capacidad mitogénica del mismo. Actualmente, NAP se encuentra en fase II de ensayo clínico para enfermedades neurodegenerativas bajo el nombre de davunetide. Los neuropéptidos y las proteínas neurotróficas realizan una amplia variedad de funciones aparentemente no relacionadas. El VIP, por ejemplo, promueve la supervivencia neuronal pero es también un potente inmunomodulador. Estas moléculas con capacidades neuroprotectoras e inmunomoduladoras pueden ser una diana terapéutica en enfermedades como la esclerosis múltiple, donde la patogénesis implica desregulación inmunitaria y daño neuronal. En este trabajo se establece por primera vez la relación entre los neuropéptidos VIP/PACAP y la expresión de ADNP en células inmunes. Además, se demuestran las propiedades de NAP en la regulación de mediadores proinflamatorios en cultivos in vitro de macrófagos y linfocitos. Por último, se obtuvieron resultados interesantes en un modelo de transferencia adoptiva de EAE, modelo animal de esclerosis múltiple, en el que NAP reduce la capacidad encefalogénica de las células transferidas. Esta tesis presenta al péptido NAP como una molécula dual, con propiedades neuroprotectoras e inmunomoduladoras.