Complejos de platino y otros metales con hidroximetilpiridinas y/o nucleobases funcionalizadas. Reactividad frente al dna y sus componentes. Estudio de la actividad antitumoral

Resumen

El cáncer se define como un conjunto de enfermedades caracterizadas por la producción de un exceso de células malignas (cancerígenas) en algún tejido y cuyo crecimiento es descontrolado. El Cisplatino es, hasta el momento, el fármaco inorgánico de uso más extendido para el tratamiento de estas enfermedades, sin embargo, sus importantes efectos secundarios y el limitado espectro de tumores donde es efectivo limitan su aplicación. En la tesis aquí presentada se muestra la síntesis y caracterización detallada (RMN, IR, Espectrometría de Masas, Difracción de Rayos-X) de complejos de platino planocuadrados de geometría cis y trans, así como de complejos de platino octahédricos con ligandos heterocíclicos de la familia de las hidroximetilpiridinas. Se estudia la interacción de todos los complejos con DNA y sus componentes mediante técnicas variadas como la resonancia magnética nuclear, dicroismo circular, microscopía de fuerzas atómicas y electroforesis en gel de agarosa; se estudia también el comportamiento citotóxico frente a células tumorales HL-60 (leucemia aguda promielocítica) y el mecanismo a través del cual estos complejos inducen la muerte de dichas células tumorales mediante ensayos típicos MTT y citometría de flujo. Los resultados muestran que todos los complejos poseen actividad antitumoral destacable y especialmente en el caso del complejo trans-[PtCl2(4-hidroximetilpiridina)NH3] que es aproximadamente 5 veces más citotóxico que el cisplatino a 24 horas de incubación. Más interesante es el hecho de que todos ellos inducen muerte celular fundamentalmente por apoptosis, también llamada muerte celular programada. La tesis recoge también estudios de interacción con la proteína PCI (potato carboxipeptidase inhibitor) mediante HPLC-MS. Esta proteína, además de su función como inhibidora de algunas carboxipeptidasas, actúa también como antagonista de factores de crecimiento EGF. Los receptores de EGF se encuentran sobrexpresados en tumores de origen epitelial, que constituyen la inmensa mayoría de cánceres, lo que le confiere actividad citostática y la convierte potencialmente en un buen transportador de moléculas más citotóxicas al el interior de las células cancerígenas de forma selectiva. El cisplatino y el complejo trans-[PtCI2(4-hidroximetilpiridina)NH3] son capaces de unirse al PCI por hidrólisis de sus cloruros incialmente y también gracias a la pérdida de un ligando NH3 para dar diferentes aducios proteína-complejo de platino, que pueden ser separados. Estos aductos se muestran moderadamente citotóxicos contra células HL-60. Finalmente se estudia la interacción del complejo trans-[PtCl2(4-hidroximetilpiridina)NH3] con dos oligonucleótidos mediante HPLC-MS. Este estudio pone de manifiesto la preferencia de la geometría trans para formar aductos intercatenarios con el DNA y confirma la habilidad de este complejo para inducir lesiones importantes en el DNA responsables de su potente actividad citotóxica. Como resultado de una estancia en la Universidad de Newcastle Upon Tyne se han estudiado las interacciones de diferentes átomos metálicos con posiciones poco habituales de la adenina, guanina y derivados de la guanina; dichas posiciones se encuentran generalmente situadas en el surco menor del DNA. Además, los complejos obtenidos con estas nucleobases muestran una habilidad importante para coordinarse posteriormente con el DNA.