Developing drug prioritization approaches to target cancer genomes for precisión medicine

Resumen

La oncología de precisión requiere de la definición de una huella molecular distintiva del paciente, así como de un arsenal farmacológico con los agentes capaces de revertir el fenotipo patogénico asociado. Una de las herramientas de caracterización molecular es la secuenciación genómica masiva, usada con distintos objetivos, entre ellos, aportar evidencias para identificar tratamientos específicos y efectivos. Sin embargo, esta tecnología conlleva varias dificultades en su gestión, por ejemplo, la de distinguir entre alteraciones dañinas y benignas, así como señalar las que puedan indicar pautas de tratamiento. Por otro lado, el arsenal farmacológico disponible es limitado, por lo que se requieren estrategias para maximizar su uso y la integración de compuestos experimentales disponibles. La metodología de prescripción ​in silico desarrollada en esta tesis, y a la que hemos nombrado PanDrugs, ha sido concebida para contribuir a la superación de estas dificultades. Para ello se ha construido una amplia base de datos de asociaciones fármaco-gen como base de búsqueda y un doble sistema de priorización: (i) de eventos genómicos según su repercusión oncológica y consecuente potencial terapéutico, (ii) y de fármacos según su disponibilidad e idoneidad en el contexto molecular detectado. Con el objetivo de determinar sus capacidades, PanDrugs se ha analizado en diversos escenarios utilizando distintas combinaciones de evidencias moleculares. Para caracterizar a grandes rasgos el espectro potencial de accionabilidad terapéutica en los distintos tipos de tumor, se ha aplicado sistemáticamente a diversos casos del TCGA (The Cancer Genome Atlas). También se ha usado en pacientes individuales a una mayor resolución, desgranando molecularmente las sugerencias terapéuticas propuestas, donde ha sido capaz de priorizar opciones coherentes tanto a nivel de sensibilidad como de resistencia. Ha demostrado su potencial para plantear opciones terapéuticas alternativas a las convencionales en un caso clínico de leucemia linfoblástica aguda de células T con fallo terapéutico previo. Y finalmente ha mostrado capacidad predictiva en la respuesta a inhibidores de EGFR en casos con información clínica disponible.