Caracterización epidemiológica, clínica, bioquímica y molecular de la enfermedad de segawa

Resumen

1. Introducción o motivación de la tesis: La enfermedad de Segawa es una rara enfermedad tratable que se incluye dentro de las errores congénitos del metabolismo de los neurotransmisores, debida a mutaciones heterocigotas en el gen GCH-1. Su prevalencia se estima en 0,5 casos por millón de habitantes. En 2009, nuestro grupo describió un posible efecto fundador de la enfermedad de Segawa en Córdoba (España) debido a la mutación c.265C>T (p.Q89*) en el gen GCH-1 (López-Laso et al, 2009). La hipótesis de este efecto fundador sugiere que probablemente haya más individuos afectados por la mutación fundadora en esta región y es posible que la prevalencia de la enfermedad sea superior en nuestro país. Se planteó por ello realizar una aproximación a la realidad epidemiológica de la enfermedad, así como la caracterización clínica y genética de una serie de casos en nuestra región y en nuestro país con la colaboración de neuropediatras y neurólogos de los principales hospitales del Sistema Nacional de Salud. Por otra parte, la atención a un elevado número de casos en el Hospital Universitario Reina Sofía lo ha convertido en un excepcional observatorio de la enfermedad. Esto ha permitido desarrollar varios trabajos acerca de la enfermedad, incluyendo la presentación de un fenotipo no descrito previamente, el estudio sistemático de síntomas neuropsiquiátricos y la investigación en pruebas de laboratorio, entre otros (López-Laso et al, 2006; López-Laso et al, 2007; López-Laso et al, 2011). Puesto que la rentabilidad del diagnóstico molecular no es del 100% en los pacientes con la enfermedad de Segawa, se planteó la investigación de posibles biomarcadores periféricos como las pterinas en sangre seca y orina y la prolactina sérica como herramientas para el diagnóstico bioquímico y para el seguimiento de la enfermedad. 2. Contenido de la investigación Se realizó un estudio multicéntrico retrospectivo a nivel nacional. La información se obtuvo a partir de cuestionarios estandarizados que fueron completados por los neurólogos/neuropediatras de 16 hospitales españoles. Se recopiló información clínica y genética de 80 sujetos pertenecientes a 24 familias con mutaciones en el gen GCH1 compatibles con la enfermedad de Segawa. Desde el punto de vista clínico, se encontró que el fenotipo más frecuente se correspondía con el perfil clásico de la enfermedad, consistente en un paciente pediátrico con una distonía focal con fluctuaciones diurnas. Es destacable que se observó que las fluctuaciones diurnas son propias de este fenotipo y no son comunes en fenotipos no distónicos de aparición más tardía. Se encontró una elevada proporción de familias (9 de 24) con miembros diagnosticados de la enfermedad de Parkinson en sus antecedentes familiares. Respecto al tratamiento, 53 de 56 pacientes sintomáticos fueron tratados con un L-Dopa/inhibidor de decarboxilasa durante (media ± DE) 12,4 ± 8,12 años. En un 81% de casos se emplearon dosis inferiores a 350 mg/día (o ≤5 mg/kg/día en niños). Once de 53 (20%) pacientes presentaron síntomas que no respondían a L-Dopa/inhibidor de decarboxilasa y que les afectaban en las actividades de la vida diaria. Las discinesias (en 4 sujetos) fueron los efectos adversos más destacados. No se observó deterioro de la respuesta al tratamiento con L-Dopa/inhibidor de decarboxilasa a largo plazo. Desde el punto de vista genético, se identificaron 7 variantes exclusivamente descritas en nuestra cohorte, de ellas 5 variantes noveles de GCH1 causantes de la enfermedad. La heterogeneidad clínica y genética encontrada dificultó establecer una adecuada correlación genotipo-fenotipo. Se detectaron un total de 33 sujetos pertenecientes a 7 familias con la mutación p.Q89* en Andalucía, apoyando la hipótesis del efecto fundador. Su vinculación fue confirmada mediante el estudio de haplotipos satélites en una de las familias no descritas previamente. Se analizó la prolactina sérica como posible biomarcador de seguimiento en 14 individuos afectos de la enfermedad de Segawa en diferentes situaciones clínicas, resultando todos normales. Se analizaron pterinas en orina y sangre seca en 15 individuos afectos de la enfermedad y se comparó con un grupo control, observándose que presentaron valores significativamente más bajos tanto para la excreción de neopterina como de biopterina en orina. 3. Conclusión Se encontró una serie de 80 sujetos con diagnóstico molecular de AD-GTPCHD, un elevado número de sujetos para nuestro país si se considera la prevalencia publicada previamente, lo que sugiere que se trata de una enfermedad infradiagnosticada. La hipótesis del efecto fundador de p.Q89* justifica este elevado número de casos especialmente en nuestra región, habiéndose demostrado su extensión a otras regiones próximas de Andalucía con la descripción de un total de 33 sujetos pertenecientes a 7 familias. En el estudio se observó que las fluctuaciones diurnas, una de las claves diagnósticas, son propias del patrón típico distónico de la infancia y no son comunes en fenotipos no distónicos de aparición más tardía. Nueve de 24 familias tenían antecedentes familiares de enfermedad de Parkinson, al igual que otras series (Hagenah et al, 2005), lo que apoya la vinculación de ambas entidades. Respecto al tratamiento, el estudio sugiere que no hay deterioro en la respuesta al tratamiento a largo plazo y, aunque clásicamente la enfermedad se ha definido por una respuesta terapéutica inmediata y sostenida, esto no debe considerarse patognomónico ya que hasta un 20% de los pacientes tenían síntomas que afectaban a su vida diaria y no respondían a la L-Dopa. Desde el punto de vista molecular, se identificaron 7 variantes exclusivamente descritas en la cohorte, 5 de ellas variantes noveles de GCH1 causantes de la enfermedad de Segawa, lo que corrobora que se trata de una enfermedad con una gran heterogeneidad genética. La gran heterogeneidad clínica y genética actualmente dificulta establecer una adecuada correlación genotipo-fenotipo. Por último, en el estudio de posibles biomarcadores de la enfermedad, la prolactina no demostró utilidad para el seguimiento de los enfermos. Sin embargo, se observó una disminución de la pterinas en orina en los enfermos de Segawa respecto a los controles, lo que sugiere que pueden ser un biomarcador periférico que contribuya a mejorar el diagnóstico bioquímico de los pacientes con enfermedad de Segawa. En conclusión, este estudio colaborativo que involucró 16 centros hospitalarios a nivel nacional acerca de una enfermedad considerada ultra-rara, con tratamiento eficaz, ha mejorado la descripción clínica y genética de la enfermedad de Segawa con la mayor serie de casos descrita hasta ahora, lo que puede ayudar a visibilizar esta enfermedad rara y mejorar su reconocimiento temprano y manejo terapéutico. 4. Bibliografía - E. López-Laso, J.J. Ochoa-Sepúlveda, J.J. Ochoa-Amor, E. Bescansa-Heredero, R. Camino-León, F.J. Gascón-Jiménez, M.E. Mateos-González, J.L. Pérez-Navero, J.I. Lao-Villadóniga, A. Ormazabal, R. Artuch, K. 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