Role of the sigma-1 receptor in the pathophysiology of osteoarthritis pain
- Carcolé Estrada, Mireia
- Rafael Maldonado López Director/a
- Begoña Fernandez Pastor Codirector/a
- David Cabañero Ferri Codirector/a
Universidad de defensa: Universitat Pompeu Fabra
Fecha de defensa: 05 de diciembre de 2019
- José Manuel Baeyens Cabrera Presidente
- Jordi Monfort Faure Secretario/a
- Alain Eschalier Vocal
Tipo: Tesis
Resumen
La osteoartritis es la enfermedad musculoesquelética más común en todo mundo, caracterizada por la degradación del cartílago articular, dolor crónico en las articulaciones y discapacidad física. Los tratamientos disponibles actualmente para la osteoartritis tienen una eficacia limitada y presentan efectos secundarios significativos. Comprender los mecanismos neurobiológicos implicados en el desarrollo y el mantenimiento de este tipo de dolor crónico y las comorbilidades asociadas es crucial para desarrollar nuevas alternativas terapéuticas. La presente tesis está centrada en el papel del receptor sigma-1 (σ1R), una chaperona expresada en áreas clave para el control del dolor, modulando el dolor osteoartrítico y la tolerancia a la analgesia opioide. Utilizando un modelo de dolor osteoartrítico en ratón, hemos demostrado que el bloqueo farmacológico del σ1R produce efectos agudos y persistentes inhibiendo el dolor osteoartrítico y sus manifestaciones cognitivas y emocionales. Además, el antagonista del σ1R restaura la antinocicepción inducida por la morfina en individuos tolerantes a los opioides, siendo entonces una estrategia terapéutica apropiada para el control multimodal del dolor crónico. Hemos observado que el antagonista del σ1R modula una vía neurobiológica común a la osteoartritis y a la tolerancia opioide, la cual implica la actividad del receptor opioide µ, mediadores neuroinflamatorios y señalización glutamatérgica. La relevancia de esta vía queda enfatizada por la identificación de un prometedor tratamiento, basado en el bloqueo del σ1R y la simultanea estimulación del receptor opioide µ, que alivia el dolor osteoartrítico sin inducir tolerancia. En general, hemos combinado técnicas comportamentales, bioquímicas y electrofisiológicas para avanzar en la comprensión del papel del σ1R en diferentes manifestaciones de la osteoartritis, y hemos identificado los antagonistas σ1R como agentes terapéuticos eficientes para inhibir el dolor osteoartrítico crónico y los efectos secundarios perjudiciales de los medicamentos opioides.