Efecto de un patrón de alimentación mediterránea sobre los perfiles metabolómicos asociados a salud metabólica y microbiota intestinal. Estudios de biomarcadores mediante una aproximación metabolómica no dirigida por resonancia magnética nuclear

Resumen

Cambios en el estilo de vida como la dieta y la actividad física proporcionan beneficios a nivel metabólico frente a factores de riesgo cardiovascular como la obesidad y la diabetes. La aplicación de la metabolómica en estudios de estilo de vida saludable permite profundizar en el conocimiento de los mecanismos moleculares subyacentes, así como en la identificación de biomarcadores que describan estos mecanismos asociados. El objetivo principal de la presente tesis doctoral fue identificar biomarcadores relacionados con factores de riesgo cardiovascular y el estudio de los perfiles metabolómicos asociados a un patrón de alimentación mediterránea mediante el empleo de una aproximación metabolómica no dirigida basada en resonancia magnética nuclear. Para la identificación de biomarcadores y perfiles metabólicos relacionados con un factor de riesgo cardiovascular se caracterizó primero la huella metabólica asociada a la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) mediante la comparación del metaboloma urinario de individuos diabéticos y no diabéticos dentro del estudio PREDIMED. A partir de esta huella se calculó un biomarcador de prevalencia de DM2, el cual estuvo compuesto por altos niveles de ácido metilsuccínico, alanina, dimetilglicina y ácido guanidinoacético, y bajos niveles de glutamina, metilguanidina, y ácidos 3-hidroximandelico e hipúrico. Este biomarcador mostró una alta capacidad para discriminar la DM2, con una elevada sensibilidad y especificidad, siendo incluso superior a la observada por la glucosa. Adicionalmente, se observaron dos fenotipos metabólicos (metabotipos) relacionados con la DM2. Entre estos, el metabotipo con los niveles más altos en orina de fenilalanina, ácido acetoacético, fenilacetilglutamina y p-cresol se caracterizó también por tener los niveles de glucosa plasmática más altos. Referente a los perfiles metabolómicos asociados a un patrón de alimentación mediterránea, se han realizado dos aproximaciones. En la primera aproximación se determinó la huella metabólica y un biomarcador multimetabolito asociados a la alta adherencia a la dieta Mediterránea (DietMed) en individuos del estudio PREDIMED. La huella metabólica asociada a la DietMed estuvo compuesta por 34 metabolitos, incluyendo niveles urinarios bajos de algunos metabolitos de origen endógeno (p.e., glucosa) y niveles altos de otros metabolitos de origen exógeno (food metabolome, p.e., prolina betaína). Mientras tanto, el biomarcador que permitió discriminar entre alta y baja adherencia a la DietMed, con una elevada sensibilidad y especificidad, estuvo compuesto por niveles altos de tres metabolitos de origen microbiano: p-cresol, fenilacetilglutamina y ácido 4-hidroxifenilacético. Este biomarcador mostró además correlaciones significativas con la ingesta de frutas, verduras, legumbres, pescado y fibra dietaria. En cuanto a la segunda aproximación, se determinó el efecto de una intervención en el estilo de vida basada en una DietMed hipocalórica y actividad física sobre el metaboloma plasmático de mujeres obesas metabólicamente sanas y la posterior asociación de los cambios producidos en el metaboloma con la pérdida de peso. Después de 3 meses de estudio, tanto la intervención como la pérdida de peso producida se asociaron con cambios en la composición del metaboloma, incluyendo niveles más altos de fosfocreatina, y ácido fórmico, y niveles más bajos de trimetilamina y fragmentos de colesterol LDL/VLDL. Los resultados derivados de los presentes estudios que componen esta Tesis Doctoral refuerzan la importancia de la metabolómica para la identificación y desarrollo de biomarcadores metabólicos que permitan profundizar en los mecanismos moleculares subyacentes a enfermedades crónicas y estilos de vida saludable, así como en la relación de estos biomarcadores con la prevención, prevalencia y mejora de estas enfermedades.