Functional organization and networ resilience in self-organizing clustered neuronal cultures

Resumen

Desvelar la relación entre la red de conexiones anatómica y su emergente dinámica es uno de los grandes desafíos de la neurociencia actual. En este sentido, los cultivos neuronales han tomado un papel muy importante para entender esta cuestión, ya que fenomenologías fundamentales pueden ser estudiadas a escalas más tratables. Los cultivos neuronales se obtienen típicamente a base de disociar tejido neuronal de una parte específica del cerebro, corteza cerebral de rata en nuestro caso, y su cultivo en un medio adecuado. Neuronas en cultivo constituyen en 1-2 semanas una red nueva con una actividad espontánea rica. Una de las preparaciones in vitro que ofrece mayor potencial es las 'redes clusterizadas'. Estas redes se auto-organizan de forma natural, formando grupos de neuronas (clústeres) interconectados a través de axones. La caracterización de la dinámica de estas redes clusterizadas, así como su sensibilidad a perturbaciones, ha sido el objetivo principal de esta tesis. Así, hemos caracterizado la red funcional del cultivo a partir de su dinámica espontánea, desarrollando para ello un novedoso modelo fisicomatemático. Hemos observado que las redes tienen una conectividad modular, donde clústeres tienden a conectarse fuertemente en pequeños grupos, los cuales a su vez se conectan entre ellos. Además, las redes funcionales muestran propiedades topológicas clave, en especial asortatividad (interconexión preferente de clústeres con número similar de conexiones) y la existencia de un 'rich club' (grupo de clústeres con una interconectividad tan destacada que forman el núcleo fundamental de la red). Estas propiedades confieren una gran robustez y flexibilidad a la red. Por esta razón, en la tesis hemos investigado diferentes perturbaciones físicas y bioquímicas, demostrando que las redes clusterizadas son mucho más resistentes a daño que otras configuraciones, lo que refuerza la relación entre las propiedades topológicas descritas y resistencia al daño. Además, observamos que las redes presentaron diferentes mecanismos de reforzamiento entre conexiones para preservar la actividad de la red. Por ello, las redes clusterizadas constituyen una plataforma ideal para estudiar resistencia en redes o como sistema modelo aplicado a estudios de enfermedades neurodegenerativas, como por ejemplo Alzheimer.