Aplicación de la espectroscopia nir para la determinación de parámetros críticos en la fabricación de comprimidos en la industria farmacéutica

Resumen

La industria farmacéutica necesita disponer de métodos analíticos rápidos y fiables para poder controlar de forma eficiente las diferentes etapas de producción, desde la materia prima, los productos intermedios hasta los productos finales. La irrupción de la iniciativa Process Analytical Technology (PAT) ha impulsado la introducción de modernas técnicas espectroscópicas para realizar la monitorización del proceso de fabricación con el objeto de determinar parámetros críticos de calidad que conduzcan a un mejor conocimiento del producto que puede conducir a la mejora continua. En esta Tesis se realiza el estudio de la aplicación de la Espectroscopia NIR a la determinación de parámetros de interés en la fabricación de comprimidos en la industria farmacéutica con el objeto de proponer nuevas metodologías más rápidas y eficaces que serán alternativas reales a los métodos convencionales y que constituyan un avance en la implantación de PAT. Las etapas de producción de comprimidos que fueron objeto de estudio fueron el mezclado, la granulación y el análisis de parámetros de interés de los comprimidos finales. Se han realizado dos estudios críticos de los distintos métodos cualitativos y cuantitativos, aplicables a la monitorización del proceso de mezclado con el fin de elegir el mejor método para la detección del punto final de mezclado. Se estudian diferentes algoritmos a aplicar a los espectros registrados durante el mezclado que permitan obtener un punto final de mezclado que a su vez asegurará la uniformidad de la dosificación en el comprimido final. El primer estudio se ha realizado usando la espectroscopia NIR y en el segundo se ha realizado un estudio comparativo de los resultados usando los espectros NIR frente a los Raman. Se demuestra que algunos de los procedimiento descritos en la bibliografía no son adecuados para este objetivo, mientras que otros, sencillos y fáciles de desarrollar, proporcionan buenos resultados y aconsejables en esta aplicación. Otro estudio lo constituye la determinación del tamaño de partícula, que es un parámetro importante para asegurar la correcta fluidez de un granulado. Se amplió el estudio con la determinación del principio activo en granulados intermedios del proceso así como en el producto final. Finalmente, se ha establecido un método de determinación de la presión de compactación de los comprimidos. Esta propiedad es importante por su influencia en el test de disolución que será determinante para que el producto pueda ser liberado al mercado. La determinación de la concentración del principio activo (API) en los comprimidos finales tiene por finalidad el asegurar el cumplimiento de especificaciones; este método se ha validado siguiendo las guías ICH y EMA, lo que permite su aplicación en el control analítico del producto acabado en el proceso de producción. Se ha estudiado el desarrollo y optimización de una nueva metodología para desarrollar modelos de calibración que incorporen la variabilidad física producida durante el proceso de fabricación de cada formulación. Este método consiste en la adición de un conjunto de espectros proceso (espectros obtenidos por la diferencia entre los espectros de comprimidos de producción y muestras de laboratorio con la misma concentración nominal) al conjunto de muestras preparadas en el laboratorio como una forma de incorporar los cambios físicos producidos durante cada etapa del proceso de producción de comprimidos. Las metodologías desarrolladas en esta tesis aportan soluciones a situaciones reales de la industria farmacéutica y han demostrado de forma satisfactoria como la espectroscopia NIR puede ser una herramienta para el control de parámetros físicos y químicos del proceso de fabricación de comprimidos, obteniendo adecuadas capacidades predictivas.