Aproximaciones sintéticas a los alcaloides de los grupos de la ervitsina y de la ervatamina a partir de lactamas bicíclicas quirales. Síntesis total de la (-)-16-episilicina

Resumen

Se ha descrito la síntesis diastereodivergente de los cis y trans 2-[(3-etil-4-piperidil)metil]lindoles enantiopuros a partir del mismo enantiómero del fenilglicinol. La síntesis del compuesto cis constituye una síntesis formal enantioselectiva de los alcaloides (-)-tubifolina, (-)-tubifolidina y (-)-19,20-dihidroakuamicina. En el segundo capítulo se han estudiado adiciones conjugadas de acetilindoles sobre lactamas y una tiolactama (cis H3-H8a) derivadas del fenilglicinol que transcurren con rendimientos moderados y buena selectividad facial endo para dar los productos de adición termodinámicos. La adición conjugada a las lactamas insaturadas activadas con un grupo alcoxicarbonilo (cis y trans H3-H8a) transcurre con selectividad facial opuesta (exo). Se ha estudiado el cierre del anillo de siete eslabones por ciclación sobre el indol a partir de los anteriores productos para acceder a sistemas tetracíclicos relacionados con alcaloides de los grupos de la ervitsina/silicina. En el tercer capítulo diseñamos una nueva estrategia para la síntesis de alcaloides del grupo de la ervatamina-silicina. En esta segunda aproximación sintética se genera primero la estructura tetracíclica de los alcaloides (sin la presencia del grupo acilo en la posición 2) a partir de una viniloxazolopiperidona adecuada. El cierre del anillo de siete eslabones se produce mediante una reacción de RCM. Posteriores transformaciones sintéticas permitirán la síntesis total de alcaloides del grupo de la ervatamina-silicina. Las etapas clave de la síntesis de alcaloides de tipo ervatamina-silicina son: i) Introducción de una cadena de vinilo sobre el C-7 de una oxazolopiperidona convenientemente sustituida mediante una reacción de adición conjugada de organocupratos. ii) Introducción de un sistema indólico convenientemente funcionalizado sobre la posición 6 de la oxazolopiperidona mediante una reacción de alquilación. iii) Formación del anillo central de siete eslabones mediante una reacción de RCM. La preparación enantioselectiva de cicloalca[c]piperidinas se plantea a través de las siguientes etapas: la reacción de adición de organocupratos nos permite introducir el grupo vinilo en la posición 7 de la oxazolopiperidona. Mediante una reacción de alquilación estereoselectiva del enolato hemos introducido cadenas carbonadas de diferente longitud con dobles enlaces terminales. Las reacciones de RCM llevadas a cabo sobre los productos obtenidos permiten el cierre de anillos carbocíclicos para la obtención enantioselectiva de piperidinas 3,4-condensadas. El potencial sintético de la metodología desarrollada en la presente Tesis Doctoral se pone de manifiesto con la preparación enantioselectiva de cis y trans ciclopenta[c]piperidinas, prehidroisoquinolinas y ciclohepta[c]piperidinas. Esta misma metodología ha permitido acceder al esqueleto carbonado de los alcaloides del grupo de la silicina y las transformaciones funcionales posteriores nos han permitido describir la primera síntesis total enantioselectiva del alcaloide 16-episilicina.